比较rt-PA单独或联合肝素钠对急性缺血性脑卒中神经功能和氧化应激水平的影响

王笑寒，张小林，张保朝

（南阳市中心医院神经内科，南阳473000）

随着人口老龄化和生活方式的变化，每年因心脑血管死亡的人数在不断增加，全球心脑血管患者的死亡率为30%，而中国的死亡率超过40%[1-2]。缺血性脑卒中均是血栓阻塞血管造成的，死亡率很高，已成为我国主要的公共卫生问题[3-4]。尽早恢复血流，使梗死动脉及时获得再灌注是降低患者死亡率和再发病率的关键因素[5-6]。阿替普酶（rt-PA）通过特异性激活纤溶酶原，降解凝血因子和纤维蛋白原，起到溶栓作用。但溶栓后对氧化应激水平和神经功能的影响报道较少，本研究收集rt-PA联合肝素钠治疗急性缺血性脑卒中与rt-PA单独治疗相比其临床有效率及对氧化应激水平和神经功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究为回顾性分析，收集2018年1月—2020年5月收治的急性缺血性脑卒中患者126例。根据溶栓疗法的不同将rt-PA联合阿司匹林治疗组设为对照组（n=52），rt-PA联合阿司匹林和肝素钠治疗组设为观察组（n=74）。对照组男性32例、女性20例、年龄60～82岁、平均年龄（69.4±5.7）岁、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（16.7±2.3）分，发病时间3～4.5 h，平均病程（3.5±0.3）h，合并症：高血压病16例，高脂血症12例，糖尿病14例。观察组男性40例、女性34例、年龄60～85岁、平均年龄（68.7±5.2）岁、NIHSS评分（16.3±2.4）分，发病时间3.0～4.5 h，平均病程（3.6±0.3）h，合并症:高血压病23例，高脂血症17例，糖尿病12例。两组患者以上基线资料差异无统计学意义。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：（1）患者的诊断符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南”[7]。（2）发病到就诊的时间＜4.5 h。排除标准:（1）合并脑出血。（2）近2周接受过外科大手术。（3）近半年内有头部外伤史或颅内出血史。（4）距就诊48 h内服用过抗凝药物。（5）伴有血液系统疾病。本研究由医院伦理评审委员会批准（批准文号：20180622），患者及其家属同意并签署知情同意书。在研究中维护患者隐私，本研究可充分预见可能出现的风险，并有相应对策。确定受试者为自愿参加，充分告知受试者研究目的、方法、资金支持，不存在利益冲突。

1.3 治疗 患者入院后行常规治疗，对于血压和血糖异常的患者先稳定血压、血糖，急性高血压采用盐酸乌拉地尔，控制收缩压低于180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压低于100mmHg，血糖超过10 mmol/L时给予胰岛素治疗，加强血糖监测，将血糖控制在7.7～10 mmol/L，血糖低于3.3 mmol/L时给予10%～20%葡萄糖口服液，将血糖控制在正常水平。对照组：发病＜4.5 h内给予rt-PA（德国勃林格·殷格翰药业公司，生产批号：502266），剂量为0.9mg/kg，按照1 mg/mL进行稀释，将10%的rt-PA剂量在10 min内静脉推注，余下剂量在60 min内持续静脉泵入，24 h后口服阿司匹林（100 mg/d）给予抗血小板治疗。观察组：在对照组的基础上，rt-PA治疗24 h后给予肝素钠注射液以12 U/（kg·h）持续微量泵泵入，持续48 h，后续以5 000 U，bid，肌肉注射，持续5 d。

1.4 评价治疗效果 治疗前和治疗7 d后采用NIHSS评分评估神经功能缺损情况，NIHSS评分越高神经缺损越严重[8]。神经功能改善率=[1-（治疗后评分/治疗前评分）]×100%。神经功能改善率90%～、45%～90%、18%～45%、～18%分别视为治愈、显效、有效和无效。总有效率=1-无效率。治疗7 d后进行mRS评分，>2分认为神经功能转归不良。

1.5 氧化应激和神经功能指标的检测 患者接受治疗前后，均采集空腹肘静脉血5 mL，1 500 r/min，离心5 min，收集上清。ELISA试验检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，化学发光法检测超氧化物歧化酶（SOD）水平，放射免疫法检测S100B蛋白、脑源性神经营养因子（BDNF）水平。

1.6 记录治疗的不良反应 记录患者治疗期间的不良反应，主要包括梗死后心绞痛、心包积液、室壁瘤、心力衰竭/心源性休克、血管再闭塞、严重心率失常和消化道出血。

1.7 统计学处理 采用SPSS21.0软件行统计分析，计量资料均符合正态分布，采用±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料的比较 两组患者在年龄、性别、NIHSS评分、发病至就诊时间、平均病程、合并症（高血压、糖尿病和高脂血症）、心肌梗死病史、TOAST分型、肌钙蛋白（CtnI）和B型脑钠肽（BNP）均无统计学差异（P>0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of baselinedata in thetwo groups[±s，n（%）]

表1 两组基线资料比较[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of baselinedata in thetwo groups[±s，n（%）]

注：NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表;LAA：大动脉粥样硬化性卒中；SAO：心源性脑栓塞；CE：小动脉闭塞性卒中或腔隙性卒中；SUE：其他原因所致的缺血性卒中；SOE：不明原因的缺血性卒中；CTnI：心肌肌钙蛋白I；BNP：脑钠肽

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2.2 两组患者治疗7 d后临床疗效比较 观察组总有效率为89.2%，显著高于对照组（71.2%，χ2=6.657，P=0.010），见表2。

表2 两组治疗疗效的比较[n（%）]Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between two groups[n（%）]

2.3 两组患者治疗7 d后氧化应激指标比较 两组治疗后与治疗前相比，SOD和GSH-px水平增加，MDA和ox-LDL水平降低（均P<0.05）。治疗后,观察组SOD和GSH-px的水平高于对照组，MDA和ox-LDL的水平低于对照组（均P<0.05），见表3。

表3 两组治疗7 d后氧化应激指标比较(±s)Tab 3 Comparison of oxidativestressindicatorsin thetwo groups after 7 daysof treatment(±s)

表3 两组治疗7 d后氧化应激指标比较(±s)Tab 3 Comparison of oxidativestressindicatorsin thetwo groups after 7 daysof treatment(±s)

注：SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；GSH-Px：谷胱甘肽过氧化物酶；ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白；与同组治疗前比较，*P<0.05

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2.4 两组患者治疗前后神经功能比较 与治疗前相比，治疗后两组NIHSS评分和S100B蛋白水平降低，BDNF水平增加（均P<0.05）。治疗后，观察组NIHSS评分和S100B蛋白水平低于对照组，BDNF水平高于对照组（均P<0.05），见表4。

表4 两组治疗前后神经功能比较（±s）Tab 4 Comparison of nervefunction before and after treatment in thetwo groups（±s）

表4 两组治疗前后神经功能比较（±s）Tab 4 Comparison of nervefunction before and after treatment in thetwo groups（±s）

注：NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；S100B：S100钙结合蛋白B；BDNF：脑源性神经营养因子；与同组治疗前比较，*P<0.05

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2.5 两组患者治疗前后mRS评分及神经功能转归良好的比较 对照组和观察组治疗后与治疗前相比，mRS评分均有所降低（t=5.105、5.521，均P<0.05）。治疗后，观察组mRS评分低于对照组（t=3.096，P<0.05），观察组神经功能转归良好率为56.8%，高于对照组（38.5%，χ2=4.090，P=0.043），见表5。

表5 两组治疗前后mRS评分及神经功能转归良好的比较[±s，n（%）]Tab 5 Comparison of mRSscoresand neurological function before and after treatment in thetwo groups[±s，n（%）]

表5 两组治疗前后mRS评分及神经功能转归良好的比较[±s，n（%）]Tab 5 Comparison of mRSscoresand neurological function before and after treatment in thetwo groups[±s，n（%）]

注：mRS：改良Rankin量表；与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

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2.6 两组患者不良反应比较 对照组不良反应发生率为34.6%，观察组不良反应发生率为31.1%，差异无统计学意义，见表6。

表6 两组不良反应比较[n（%）]Tab 6 Comparison of adverse reactions between the two groups[n（%）]

3 讨论

缺血性脑卒中是由血管狭窄、闭塞或痉挛，导致局部脑组织细胞缺血缺氧而引起缺血性疾病，严重威胁人类生命健康[9]。急性缺血性脑卒中占我国卒中的70.0%左右，具有发病率偏高且易复发的特点[10]。早期合理的溶栓治疗可及时挽救患者生命，改善预后。在一项因大血管闭塞而导致的急性缺血性卒中患者中，症状发作后4.5 h内进行静脉rt-PA溶栓治疗联合血栓切除术，与单独的血栓切除术相比可提高患者术后90 d的生存率[11]。1例患者在行前减压椎板切除术中出现急性肺栓塞，术后发生6次心脏骤停，随后进行了静脉rt-PA治疗，患者病情稳定且无严重发症[12]。采用rt-PA溶栓治疗，可有效改善急性缺血性卒中患者的预后，且未增加有症状性颅内出血的发生率[13]。以上研究数据均表明，rt-PA的溶栓效果显著，但溶栓后对氧化应激水平和神经功能的影响报道的文献还较少。本文收集rt-PA联合肝素钠治疗急性缺血性脑卒中与rt-PA单独治疗相比其临床有效率及对氧化应激水平和神经功能的影响。

在本研究中观察组总有效率高于对照组，表明rt-PA联合肝素钠比rt-PA单独治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效显著。治疗7d后观察组与对照组相比，SOD和GSH-Px水平增加，MDA和ox-LDL水平降低。越来越多的研究显示，MDA在脑卒中患者中显著增加[14-15]。SOD催化O2形成H2O2，防止该自由基的积累。GSH-Px可以将H2O2转化为H2O和O2，细胞内GSH-Px既位于细胞质中又位于线粒体基质中，可以利用脂质过氧化物以及H2O2作为底物，并且对H2O2的亲和力比过氧化氢酶高[16]。氧化和抗氧化机制（例如GSH-Px、SOD和过氧化氢酶）之间的敏感平衡，有助于保护重要的细胞成分免受与脑缺血相关的氧化应激引起的神经系统损害。MDA、ox-LDL是常见脂质过氧化指标，MDA可引起蛋白或核酸等大分子聚合产生细胞毒性，ox-LDL可促进炎症和氧化应激反应。S100B是一种脑特异性蛋白在一定程度上可反映脑损伤的程度[17]。BDNF是在脑组织合成的神经营养因子。急性缺血性脑卒中发病后，病灶区的缺血缺氧可造成神经功能损伤，甚至造成神经元凋亡，产生不可逆的神经功能障碍[18]。在本研究中，治疗后观察组S100B水平与对照组相比明显降低，BDNF水平显著增加，NIHSS评分明显降低。观察组神经功能转归良好率高于对照组。以上结果表明rt-PA联合肝素钠治疗急性缺血性脑卒中可有效改善神经功能损伤。在治疗期间对患者的不良反应进行统计，rt-PA联合肝素钠的治疗并未增加不良反应率。溶栓可导致出血风险，本研究结果显示溶栓联合抗血小板和抗凝的治疗效果优于溶栓联合抗血小板治疗。rt-PA是溶栓首选的药物，其半衰期约5 min，特异性作用于栓塞区域，将纤溶酶原转换为纤溶酶，溶解血栓，特异性强，溶栓效果好且出血风险低。溶栓时凝血酶活性明显升高，机体处于高凝状态，且可能导致栓子破裂加重病情，因此溶栓后适宜时机给予序贯抗凝辅助溶栓，可拮抗机体的高凝状态，防止栓子的形成。

综上所述，rt-PA联合肝素钠治疗急性缺血性脑卒中患者，通过降低氧化应激水平改善神经功能，提高临床有效率且未增加不良反应，为治疗急性缺血性脑卒中有效的溶栓方案。