妊娠期糖尿病产妇泌乳Ⅱ期启动延迟发生率及影响因素的系统评价

李玉生，胡珊珊，刘 君

(1.无锡市第二人民医院检验科；2.无锡市妇幼保健院产科，江苏 无锡 214002)

母乳喂养可改善母婴健康，于新生儿而言，有效促进其生长发育及维持健康，于哺乳期女性而言，可以预防乳腺癌、卵巢癌和2型糖尿病[1-2]，一项Meta分析结果提示母乳喂养可降低女性的糖尿病和高血压风险，从而可能改善长期心血管健康，哺乳超过12个月可将糖尿病风险降低30%[3]。泌乳Ⅱ期启动延迟(delayed onset of lactogenesis Ⅱ，DOLⅡ)即产后72 h后泌乳启动[4]，已被证实增加了早期母乳喂养停止率和缩短母乳喂养持续时间[5]。研究证实妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)产妇DOLⅡ显著[6]，GDM在孕妇中平均发病率为7%，且在全球范围内近年来呈上升趋势[7]，影响新生儿母乳喂养的成功建立和母婴健康。因而，了解GDM产妇DOLⅡ发生现状，有效识别其影响因素，制定有效的预防及干预措施对于提高GDM产妇母乳喂养率至关重要。本文就GDM产妇DOLⅡ的发生率及其相关因素进行系统评价，为相关研究及干预提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：提供GDM产妇DOLⅡ发生率及影响因素的原始研究；研究类型为观察性研究；文献撰写语言为中文或英文。排除标准：重复发表文献；无法获取全文的文献；文献质量评价为C等级。

1.2 检索策略计算机检索Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane、维普、中国知网、万方和中国生物医学文献数据库，检索时段为建库至2020年12月；英文检索词包括lactation II、factors、gestational diabetes mellitus等；中文检索词包括泌乳Ⅱ期、相关因素、妊娠期糖尿病等。以PubMed为例，具体检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选和资料提取由两名已学习过循证医学的研究者按照纳入和排除标准独立进行文献筛选和资料提取，包括作者、发表年份、总样本量、GDM样本量、DOLⅡ发生人数、研究地点、研究设计、影响因素等，最后结果交叉核对，对有分歧的研究讨论确定。

1.4 文献质量评价参照澳大利亚JBI循证卫生保健中心对于描述性论文的质量评价标准[8]，主要包括研究设计方案、研究过程质控及研究结果分析等3个方面：(1)研究设计方案，包括纳入排除标准是否代表目标人群，样本量的计算依据，抽样方法是否恰当；(2)研究过程的质控，包括是否详细描述了研究对象及研究地点，调查工具是否明确，有无应答率、合格率等数据，样本中亚组应答率是否相近等；(3)研究结果的分析，包括是否采用标准可信的评价方法，资料分析方法是否恰当，数据分析是否正确，应答率是否足够，处理低应答率方法是否恰当等。由2名研究者独立完成质量评价后，对结果进行讨论并达成共识。将文献质量分为A、B、C等级，A级：完全满足以上9条质量标准，发生偏倚的可能性较小，可信度高，没有严重影响研究结果的因素；B级：其中满足6条或以上的标准为部分满足即发生偏倚的可能性为中度，对研究结果有一些不确定因素；C级：其中3条以上的标准完全不满足即发生偏倚的可能性为高度，可信度低，存在严重影响研究结果可信度的因素。本研究不纳入C等级文献。

1.5 统计学分析采用Stata 12.0软件进行Meta分析。采用CochraneQ检验和I2对各研究间异质性进行定量分析，若异质性较小(P≥0.1，I2<50%)，采用固定效应模型行Meta分析；若异质性较大(P<0.1，I2≥50%)，分析纳入研究的对象及方法学，若无具体异质性来源，采用随机效应模型行Meta分析，逐一剔除纳入研究进行效应量合并及选择固定效应模型合并数据，行敏感性分析，评估结果稳健性；发表偏倚采用Egger线性回归分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果根据纳入与排除标准进行筛选，共9篇文献纳入系统评价及Meta分析(外文5篇，中文4篇)，见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征及方法学质量评价提取纳入研究的基本特征，并进行文献质量评价，见表1。

表1 纳入文献研究的基本特征和质量评价

2.3 结果分析

2.3.1 GDM产妇DOLⅡ发生情况 基于报告GDM产妇DOLⅡ发生率的9项研究[9-17]进行Meta分析，共2352名GDM产妇；图3显示34%GDM产妇DOLⅡ[95%CI(0.29，0.39)]。合并结果I2指数79.6%，P<0.0001；异质性较大，采用随机效应模型行Meta分。

图3 GDM产妇DOLⅡ发生率的森林图

析，并行敏感性分析，逐一剔除纳入研究进行效应量合并及选择固定效应模型合并数据，获得的DOLⅡ发生率值无显着变化。发表偏倚使用Egger线性回归分析，结果显示：t=1.25，P=0.253，未发现发表偏倚。

2.3.2 GDM产妇DOLⅡ的影响因素 基于报告GDM产妇DOLⅡ影响因素的4项研究[10,15-17]进行系统评价，共1949名GDM产妇。主要调查内容包括产妇因素、婴儿因素及社会因素等3类。(1)产妇因素：年龄[10,15-17]、民族[10,17]、婚姻状况[17]、教育程度[10,15-17]、家族史[17]、身高[17]、吸烟[15]、体质指数[10,15-17]、孕期体重增加[10,15-17]、产次[10,15-17]、分娩孕周[15,17]、分娩方式[16,17]、产时情况[10,15,17]、焦虑[16]、抑郁[16]、产后疼痛[17]、止痛药物[16]、胰岛素使用[10,15-16]、婴儿喂养意图[15]等。(2)婴儿因素：性别[10,15,17]、胎龄[10,15]、早产[16]、出生体重[10,15-17]、Apgar评分[10,15]、吸吮情况[10]等。(3)社会因素：家庭收入[16]、开奶时间[17]、是否参加孕妇学校[17]、医院母乳喂养支持[10]等。

本研究对DOLⅡ的4个影响因素进行Meta分析，结果显示：初产和注射胰岛素是GDM产妇泌乳Ⅱ期启动的危险因素(P<0.05)。体质指数肥胖、剖宫产对GDM产妇泌乳Ⅱ期启动影响差异无统计学意义(P>0.05)，尚不能认为分娩方式及体质指数对GDM产妇DOLⅡ有影响。描述性分析：4项研究[10,15-17]均认为产妇年龄较大是GDM产妇泌乳启动的风险因素。此外，产妇因素中未定期复查血糖[17]、焦虑[16]、抑郁[16]也GDM产妇DOLⅡ的影响因素。Matias等[10]研究发现新生儿较大的胎龄是泌乳启动的保护因素，有研究发现早产是泌乳启动的风险因素[16]，但廖源等[15]研究未发现不同胎龄间泌乳启动的差异。Matias等[10]研究发现医院内母乳喂养不足是GDM产妇泌乳启动的风险因素，见表2。

表2 GDM产妇DOLⅡ影响因素的Meta分析结果

3 讨论

本研究严格按照系统评价的研究方法，计算得出GDM产妇DOLⅡ的发生率为34%[95%CI(0.29，0.39)]高于Zhu等[18]大样本调查产妇DOLⅡ发生率9.8%，提示应重视GDM产妇DOLⅡ问题，实施有效措施降低其DOLⅡ发生率，减轻其对母乳喂养的不利影响。纳入研究表明DOLⅡ的影响因素可能包括产妇因素：年龄、体质指数、产次、分娩方式、焦虑、抑郁、胰岛素使用，婴儿因素：早产、胎龄，社会因素：医院母乳喂养支持等。

研究证实正常孕妇在妊娠期会出现生理性的胰岛素抵抗用以养育胎儿和为哺乳做准备，在分娩后，胰岛素敏感性恢复，促进泌乳启动[19]，GDM产妇由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损导致其在产后胰岛素敏感性较差[20]，可能引起其DOLⅡ。也有研究认为GDM孕妇胰岛素和葡萄糖代谢紊乱可能会干扰泌乳期的激素途径[21]，在孕期抑制了乳腺上皮细胞分化为泌乳细胞，导致DOLⅡ。本研究结果显示胰岛素治疗是GDM产妇DOLⅡ的风险因素，Nommsen-Rivers等[21]研究发现胰岛素葡萄糖比(I/G)和脂联素两个变量解释了泌乳启动时间变化的56%，且婴儿喂养意图得分或配方奶使用都不会削弱其对泌乳启动的影响，GDM孕妇使用胰岛素治疗与疾病的严重程度相关，使用胰岛素治疗的孕妇对葡萄糖及脂质代谢控制能力更差，可能是其DOLⅡ的原因。Lemay等[22]对不同哺乳阶段基因表达谱的研究发现，胰岛素抵抗女性蛋白酪氨酸磷酸酶受体F型(PTPRF)表达过度上调可导致胰岛素作用减弱，乳汁增长缓慢，可作将胰岛素抵抗与泌乳不足联系在一起的生物标记。研究显示焦虑、抑郁等可能较易发生DOLⅡ，可能是应激和心理压力等抑制了泌乳素分泌和催产素释放[23]，但相关研究较少，尚待进一步探索。本研究发现初产是GDM产妇泌乳启动的风险因素，研究发现与初产妇相比，有哺乳经历经产妇基础泌乳素水平较低，但泌乳量较高，且产后泌乳Ⅱ期启动较早，这些差异与泌乳素受体数量上调一致，经产妇曾经历哺乳期的泌乳素高峰可能会长期上调其泌乳素受体，从而增加泌乳素的敏感性和有效性[24]。泌乳素受体在哺乳初期增加，并保持恒定[25]，因而，初产妇早期频繁的喂养刺激母体泌乳素分泌并上调泌乳素受体数以促进持续的泌乳量，如果很少喂养，则泌乳素水平可能不足以上调泌乳素受体数，对泌乳有不利的影响；研究[26]强调了产后母乳喂养保健服务的重要性，可以提升43%的早开奶，促进早期频繁的母乳喂养及泌乳Ⅱ期启动。另外，本研究结果显示孕妇体质指数与GDM产妇DOLⅡ之间的关系尚不确定，但GDM孕产妇体重管理仍然至关重要，针对血糖异常或糖尿病相关泌乳问题，主要以预防为主，应鼓励妊娠期和哺乳期妈妈，调整饮食和增加锻炼，改善机体代谢。

本研究的局限性及对未来研究的启示：纳入研究具有较高的异质性，可能与研究对象、研究地区及研究方法等差异有关。目前，关于GDM产妇泌乳启动的相关研究起步较晚，且数量较少，部分影响因素的作用评价不同，因果关系有待进一步确认。此外，GDM产妇泌乳启动延迟的机制研究仍然有限，医院内母乳喂养支持等影响因素的探讨具有一定的启示作用，但研究数量少，需开展进一步研究验证其作用。