嗜酸性粒细胞增多综合症致脑栓塞1例并文献复习

蔡荣荣，赵名娟，周翠玲

（1.泰安市立医院神经内科，山东 泰安 271000；2.解放军第九六〇医院泰安院区，山东 泰安 271000）

嗜酸性粒细胞增多综合症（hypereosinophilic syndrome，HES）是一种病因不明的疾病，该病的特征是外周血液中嗜酸粒细胞绝对计数＞1.5×109/L，持续时间超过6 个月，且伴有肺、胃肠道、皮肤、心脏、神经系统等1 个或多个脏器功能受损，并排除反应性增生及血液系统恶性肿瘤者（伴有不成熟的幼稚细胞，即嗜酸粒细胞性白血病）[1]。嗜酸性粒细胞增多综合症会导致血液呈高凝状态，从而引发脑梗死、心肌梗死、下肢静脉血栓形成，为脑栓塞的少见原因；有文献报道[2]，嗜酸性粒细胞增多症死亡原因中，神经系统疾病占33%。现回顾性分析解放军第九六〇医院泰安院区神经内科收治的1例嗜酸性粒细胞增多综合症引起脑栓塞的患者临床资料，并进行复习文献，旨在提高对该病认识，为后续及时的诊断及治疗提供参考，现报道如下。

1 临床资料

患者男性，71岁，因“右侧肢体活动不灵2 天，加重3 小时”于2016 年10 月6 日入院。入院查体：意识清，精神差，言语清晰；双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏；右上肢近端肌力2 级，远端肌力4 级，左侧肢体肌力5 级，肌张力正常；双侧巴氏征、查多克征阴性。既往无高血压病、糖尿病、冠心病等病史，无疫区居住史。入院后检查血常规结果显示：白细胞（WBC）15.56×109/L，血小板（PLT）79×109/L、嗜酸性粒细胞计数（EOS）8.22×109/L、嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）52.8%、C 反应蛋白（CRP）42.4 mg/L、血沉（ESR）12 mm/h、中性粒细胞百分比（NEU%）29.7%、淋巴细胞百分比（LYN%）15.4%。10 月8 日复查血常规：WBC 14.11×109/L，PLT 62×109/L、嗜酸性粒细胞计数5.8×109/L、嗜酸性粒细胞百分比41.1%；细胞形态未见异常；凝血：纤维蛋白原4.1 g/L、凝血酶时间22 s（14～20 s）；同型半胱氨酸45 μmol/L、C 反应蛋白42.2 mg/L，肝功、肾功、血糖正常；血脂：甘油三酯1.77 mmol/L、脂蛋白5532 mg/L；心肌肌钙蛋白0.49 ng/ml（0～0.03 ng/ml）。甲功五项：甲状腺素160.27 nmol/L；肿瘤标志物：神经元特异化烯醇化酶测定18.64 ng/ml（0～16.3 ng/ml）。铁蛋白795.60 ng/ml（30～400 ng/ml）。10 月8 日复查心肌肌钙蛋白0.66 ng/ml。抗O、类风湿、抗心磷脂抗体、降钙素原、抗中性粒细胞胞浆抗体、心肌酶、病毒标志物、梅毒、HIV、抗核抗体、大小便常规、凝血七项大致正常。脑MRI：双侧额顶枕叶皮层下白质区、侧脑室旁白质区、胼胝体压部、双侧小脑半球多发脑梗塞（急性期），见图1、图2。骨髓穿刺：嗜酸性粒细胞增多症，流式细胞免疫荧光分析：未检测到明显急性白血病、NHL 和高危MDS 相关免疫表型异常证据，可见约33.1%嗜酸性粒细胞。荧光原位杂交术CytocellPDGFRβ 阴性，CytocellPDGFR1 阴性，FIPILI/CHIC2/PDGFRa 阴性。BCR-ABL（p210、p190）融合基因定量检测阴性。经颅多普勒：双侧颈内动脉、中动脉低流速，右侧椎动脉低流速。肺CT 示：双肺上叶陈旧性肺结核可能，右肺门淋巴结钙化，双侧胸腔及心包腔少量积液。心电图是窦性心律，ST-T 改变；心脏彩超：静息状态下，左室充盈异常。双侧颈部动脉彩超：双侧颈动脉硬化、左侧斑块形成。腹部彩超：肝囊肿、慢性胆囊炎、双肾囊肿。10 月18 日行胃镜检查提示：慢性非萎缩性胃炎。肠镜：结肠多发息肉行高频电切及氩气刀治疗术。给予阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片、依达拉奉注射液、强的松降低嗜酸性粒细胞等治疗。10 月19 日复查脑MRI 显示：病灶较前明显好转。10 月20 日出院时嗜酸性粒细胞及血小板恢复正常。

图1 患者入院当天脑MR DWI

图2 患者出院前1 天（10 月19 日）脑MR DWI

2 讨论

嗜酸性粒细胞增多综合症按其增多的程度可分为轻度AEC＜1.5×109/L、中度AEC（1.5～5.0）×109/L和重度AEC＞5.0×109/L，其发病率为0.5/10 万～1/10万[3]，好发年龄在20～50岁，男女患病比例为10∶1[4]。美国2001-2005 年嗜酸性粒细胞增多综合症发病率随年龄增长而升高，峰值年龄段为65～74岁[5]。该病可有多种表现形式，隐匿起病，容易漏诊，既往报道，50～71岁也可出现此病，当高龄患者出现多发性脑梗死或者脑栓塞，尤其是无高血压、糖尿病及房颤等危险因素时，应警惕该病的可能。

本例患者为老年男性，突发右侧肢体活动不灵，诊断：脑栓塞。入院后2 次血常规检查嗜酸性粒细胞高于5×109/L，脑MRI 显示双侧半卵圆中心、小脑急性多发性脑梗死，骨穿嗜酸性粒细胞增多，荧光原位杂交术CytocellPDGFRβ、CytocellPDGFR1，FIPILI/CHIC2/PDGFRa 均为阴性。BCR-ABL（p210、p190）融合基因定量检测阴性，因此诊断：嗜酸性粒细胞增多综合症。结合肿瘤标志物、凝血检验、风湿、抗核抗体、血管炎指标等大致正常，心电图无房颤、各项检查未发现肿瘤，分析嗜酸性粒细胞增多综合症是此患者脑栓塞的病因。

本病例中梗死病灶为分水岭梗死，且超过分水岭的范围，与既往研究报道梗死部位相一致，嗜酸性粒细胞增多综合症引发脑梗死的机制包括以下几个方面：①嗜酸性粒细胞局部聚集浸润，产生如主要的碱性蛋白，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞源性神经毒素等大量毒性介质，可损伤血管内皮细胞，引起血管炎；而释放的血小板活化因子和细胞因子可以改变血小板功能，刺激活化XII 因子，激活血小板，减少抗凝作用，其中释放的白细胞介素（IL-5）可以反过来促进嗜酸性粒细胞的成熟和激活[6-8]，上述均可引起局部血栓形成；②嗜酸性粒细胞增多综合症引发的脑梗死多数为分水岭梗死，超过分水岭范围，考虑与灌注不足有关[9]。张晶清等[10]报道的1例嗜酸性粒细胞增多综合症导致脑梗死的病例中，梗死病灶的CT 灌注成像明显低于对侧正常部位，考虑与局部微血栓形成及血管痉挛有关；③心脏受累可以出现心内膜血栓和瓣膜血栓，出现栓塞事件[11，12]；简娟等[13]报道了1例患者出现心肌梗死，在心脏MRI检查中发现微血管闭塞，心肌坏死。本例患者肌钙蛋白明显升高，心肌酶大致正常，出现心脏受累，心脏彩超未发现血栓形成，考虑可能与一般心脏彩超不能显示微血栓，需行心脏MRI 检查有关；既往文献报道的其他病例均未发现微血栓的直接证据，此类患者可进一步行心脏MRI 检查明确。

嗜酸性粒细胞增多综合症可以侵犯如皮肤、肺、胃肠道、神经系统、心脏等多个脏器及系统，也有报道显示患者可伴皮疹[14]、腹膜炎[15]、腹水[16]，也可单独出现各个脏器的相关疾病。不同患者和疾病状态下嗜酸性粒细胞群之间的差异，生物个体内嗜酸性粒细胞的表型也出现多样性，进一步加强基础研究，有助于更好的指导临床诊疗。

目前，嗜酸性粒细胞增多综合症的治疗方案明确，糖皮质激素为一线首选药物，嗜酸性粒细胞增多综合症致脑梗死病例，合并应用抗血小板聚集、抗凝治疗，此患者应用泼尼松片及脑梗死相应治疗，出院时嗜酸性粒细胞降至正常，肢体活动恢复正常，随访1 年无复发，激素逐渐减量至停用。既往报道中有3例嗜酸性粒细胞增多综合症疾病患者未正规治疗，反复脑梗死，其中1例住院治疗嗜酸性粒细胞增多综合症期间出现丘脑、枕叶新发脑梗死。因此，应及时诊断、规范治疗、定期随诊，以减少脑卒中发生。FIP1L1-PDGFRa 基因阳性者，应用酪氨酸蛋白激酶抑制剂伊马替尼为治疗的一线药物[17]。O'Sullivan JA等[18]研究显示，IL-5 会促进嗜酸性粒细胞的生成和成熟，IL-5 抗体可治疗此病，但其疗效仍需进一步研究。

约有半数嗜酸性粒细胞患者出现神经系统表现[19]，除表现为脑卒中外，还可以出现周围神经病变、脑病、痴呆、脑膜炎、血管炎等[20]，严重影响了患者的生活。因此，在遇到不明原因的脑梗死时，需警惕此病的可能，及时发现，准确诊治，减少严重并发症。