血清胆红素、尿酸、血脂在COPD诊疗中的研究进展

宋焕玉 袁开芬

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是在吸烟等多种因素的综合作用下发生的，主要发病机制是炎症反应、氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡，主要症状是咳嗽咳痰、气促，并呈进行性发展，后期可有多种并发症，具有较高的病死率[1]。肺动脉高压是COPD的常见并发症，在慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)第四期患者中进行的研究表明，高达90%的患者可能有异常的平均肺动脉压(mPAP>20mmHg)，其中大多数在20～35mmHg之间，约1%～5%的COPD患者在休息时mPAP为35～40mmHg[2]。肺动脉高压进一步发展可使右心增大、心功能不全，甚至是肺心病。肺动脉高压的存在与低生存率、高死亡率有关，已被确定为使用更多卫生资源的一个预测因素。因此，尽早识别并治疗肺动脉高压，是减轻疾病负担、改善预后的关键。尿酸(UA)、胆红素(BIL)、血脂是重要的生化指标，前两者是体内重要的抗氧化剂，参与COPD的氧化应激，当并发肺动脉高压时其水平也有改变，与疾病的预后有关。血脂代谢紊乱是心血管疾病的重要危险因素之一，能反应机体的能量代谢状况，与COPD也存在一定的联系。

1.胆红素

1.1 胆红素的生理作用 血清胆红素主要来自衰老红细胞在肝、脾等部位的降解。血红素在血红素氧合酶(HO)作用下，分解为铁、一氧化碳及胆绿素，后者又被胆绿素还原酶还原为胆红素，同时从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)获得2个氢原子[3]。总胆红素(T胆红素)包括直接胆红素(DBIL)和间接胆红素(IBIL)，曾被认为是代谢毒物，近年发现胆红素具有多种有益的功能。胆红素是一种非酶类抗氧化剂，能清除过氧自由基，对抗过氧化氢，抑制膜结合的NADPH氧化酶，其抗氧化能力甚至强于VC、VE等天然的抗氧化物[4]。此外，胆红素具有抗炎、免疫调节和血管调节的作用，可减轻血管内皮激活和功能障碍对促炎症应激的反应，抑制平滑肌细胞生长[5]。另外，胆红素能抑制脂质过氧化，促进胆固醇从胆管排泄，起到降低胆固醇的作用[6]。

1.2 胆红素与COPD 基于胆红素上述生理功能，胆红素与COPD等呼吸系统疾病的相关性成为近年的研究热点。蔚京京等人通过一系列动物实验以及分析胆红素与COPD、哮喘、肺炎及肺气肿等疾病的关系，发现患有肺部炎症疾病患者体内胆红素被消耗而下降，且吸烟者总胆红素和间接胆红素更低，戒烟后可恢复至正常水平，并证实胆红素通过多种机制对肺组织发挥保护作用[7，8]。埃及研究者发现AECOPD患者总胆红素和间接胆红素可能会因炎症和氧化应激而应激性升高，发挥清除氧化剂、减少ROS产生的作用，从而改善肺功能[9]。虽然胆红素在AECOPD中的水平不尽相同，但大多数研究都表明胆红素在AECOPD中发挥着较强的保护作用，总结起来为：①阻止多种细胞因子表达，抑制肺部炎症反应；②清除自由基，发挥抗氧化作用。因此，通过提高血清胆红素水平提高COPD患者的抗氧化能力，可能是一种新的靶向治疗手段。然而，目前尚无可靠的研究证实这一观点，仍需要进行随机试验来探讨提高胆红素的药物对COPD患者的影响。

另外，胆红素在评估COPD病情及预后方面具有一定价值。Brown等人通过对辛伐他汀预防中重度AECOPD和阿奇霉素预防AECOPD研究中的数据进行二次分析[4]，发现较高的胆红素与较低的COPD急性加重风险相关。韩国Ah Young Leem团队纳入535名患者，进行了一项关于COPD患者胆红素水平与运动能力和生活质量关系的队列研究，其结果表明在GOLD Ⅰ～Ⅱ组中，胆红素是保护性因素；而在GOLD Ⅲ-Ⅳ组中却相反，在Ⅲ-Ⅳ组中，胆红素越高则急性加重次数越多，这可能与右心功能障碍有关[10]。但也有研究提出不一致的观点，Lee Hyun等人[11]指出胆红素并不能降低COPD急性加重的风险，也不能减缓肺功能下降的速度。最近一个纳入了13项研究的系统回顾[3]指出，虽然高水平胆红素可能与COPD预后改善和较低的死亡率相关，但仍然不能得出较高的胆红素水平与COPD急性加重、死亡率、COPD诊断和肺功能的低风险之间具有相关性的结论，且胆红素与运动能力和气流受限之间的关系证据不足。此外，胆红素在肺动脉高压中普遍升高，且与预后相关，胆红素是肺动脉高压死亡率的独立预测因子之一，胆红素较高的I肺动脉高压患者预后较差[12，13]。这可能是因为肺动脉高压导致右心功能不全，影响肝脏对胆红素的代谢。因此，动态检测COPD患者血清中胆红素的水平能够评估病情及预后，甚至对预测肺动脉高压的发生也具有一定意义。

2.尿酸

2.1 尿酸概述 人体内的尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤经黄嘌呤氧化还原酶(XOR)催化后生成的，其中约2/3经肾脏排泄，剩余部分被消化道的细菌降解。人们最初认为尿酸与尿酸盐只是体内的代谢废物，生成过多或排泄障碍时会在体内沉积，引起痛风和肾结石等疾病[14]。随着对尿酸研究的深入，尿酸被发现与其他重要疾病(如高血压、高脂血症、代谢综合征和心脑血管疾病)和较高的死亡率也有关[15，16]。不少研究指出，尿酸与氧化应激有关，且具有双重作用[17]。一方面，尿酸是一种选择性抗氧化剂，占血浆抗氧化能力的60%，能够与羟基自由基和次氯酸等氧化剂反应，能稳定血清中VC；尿酸盐能防止内皮酶(环氧化酶、血管紧张素转换酶等)的氧化失活，并保持内皮在氧化应激面前介导血管扩张的能力[18]。另一方面，高水平尿酸能促进氧化应激和炎症反应，缺氧时黄嘌呤氧化酶活性较强，催化嘌呤生成更多尿酸的同时也产生了活性氧(ROS)，损伤组织[19]。

2.2 尿酸与COPD 目前大多数的研究数据表明COPD患者尿酸水平升高。缺氧是最主要的原因，尿酸的升高与组织缺氧的严重程度成正比。当组织缺氧时，ATP合成减少，XOR活性增加，腺嘌呤核苷酸的降解亦增多，尿酸水平升高[18，20]。一项基于健康人群的流行病学研究指出，尿酸与肺功能有关，呼吸道气流受限者尿酸水平较高[21]，且与FEV1%显著负相关。后来的研究又进一步分析尿酸与COPD患者的运动能力、急性加重频率、心血管并发症、入住ICU率等指标的关系，发现尿酸是COPD预后不良的独立危险因素[22，23]。高水平的尿酸水平也是AECOPD患者死亡率的重要预测因素[24]。最近的一项关于稳定期COPD患者尿酸水平的Meta分析[25]显示，与健康对照组相比稳定期COPD患者的尿酸明显升高，且与GOLD分级的严重程度正相关。总之，多数研究表明尿酸在COPD中呈上升趋势，可作为评估病情的有效生物标志物。

此外，尿酸及其下游自由基可作为生物活性促炎因子发挥作用。最近研究表明，COPD患者存在核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含嘧啶结构域3(NLRP3)炎症小体激活，尿酸能激活该小体，促进白细胞介素(IL)-1β和IL-18分泌[26]。Lada Rumora等通过分析109名稳定期COPD患者和95名健康受对照者血中尿酸水平差异，发现尿酸与白细胞、CRP和IL-1β成正相关，当校正肾功能，使用肌酐(UCR)比值来分析上述关联时结论一致，且当使用IL-1β、尿酸和肌酐等多参数模型时能够更正确地预测COPD患者，以及判断其严重程度、并发症等情况。他们的研究还发现，COPD吸烟者的尿酸和UCR水平比不吸烟者和曾经吸烟者降低，这可能是因为吸烟者存在更明显的氧化应激，尿酸因抗氧化而被消耗[27]。

3.脂代谢

3.1 血脂概述 脂质在机体中发挥着多种作用，包括储存能量、构成膜结构、参与细胞信号转导等[28]。脂质包括甘油三酯(TG)、胆固醇、磷脂和糖脂,其代谢包括合成代谢和分解代谢，这其中涉及多种脂质小分子分互相转换、能量代谢及脂质的氧化，脂质代谢同时还参与调解免疫、调节炎症反应[29]。血脂受饮食、肥胖、吸烟等多种因素的影响，血脂异常会对肺部和全身的先天免疫产生多向影响，脂代谢紊乱被证明与代谢综合征、冠心病、脑卒中、癌症、神经病变等多种疾病相关[30]。胆固醇不溶于水，通过与脂蛋白(Apo A、Apo B等)结合后形成低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL-C)等。其中，TC、TG、LDL-C是冠心病、脑血管疾病的危险因素，LDL-C常被称为“坏胆固醇”；HDL-C则具有血管保护作用，能抗动脉粥样硬化，另外还具有逆转运胆固醇、抗血栓、抗氧化、促纤溶等作用[31]。脂蛋白氧化装饰可引起慢性炎症，吸烟对脂蛋白有不良影响，可导致脂代谢紊乱。

3.2 脂代谢与COPD 近年积累的数据表明，血脂代谢紊乱广泛参与了慢性阻塞性肺疾病的发病机制[32]。其一，血脂水平反应机体的能量代谢及营养状况。COPD是一种慢性缺氧性疾病，机体长期缺氧和炎症反应，胃肠道对外源性TC吸收、转化、合成减少，肝脏合成内源性TC也减少；COPD患者病情反复、迁延不愈，发病过程中代谢紊乱，体内脂类分解增加、合成减少[33]。在消瘦的COPD患者中，脂肪细胞因子趋化素的含量升高，同时伴随着血浆TC、TG、HDL降低，LDL升高，半年内再住院率和病死率也较高[34]。同样，肥胖与中重度COPD的肺功能下降和发病率增加有关，与并发症、QOL减少、功能状态受损和严重慢性阻塞性肺疾病风险增加有关[30]。其二，脂质代谢通过多种机制参与COPD患者免疫炎症反应、氧化应激。胆固醇是细胞膜的基本成分，在其生物合成途径产生的几种中间体以及氧化胆固醇产物，可影响细胞信号转导，从而调节免疫、炎症反应[29]，在重度COPD患者血液中的TC较高[35]。他汀类药物作为胆固醇合成关键酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，能减弱COPD患者肺组织中炎症和氧化应激反应，改善血管内皮功能[36]。有观察性研究表明，他汀类药物的使用与COPD发病率或死亡率的降低有关，但一项大型随机对照试验得出结论，辛伐他汀并不能减少无心血管适应症的COPD患者的恶化[37]。因此，还需要继续探索使用他汀类药物在COPD患者中的获益情况。

另外，脂代谢紊乱可能与血管内皮功能、动脉硬化有关，增加了COPD的并发症、肺动脉高压的发生率。与脂代谢异常有关的代谢综合征可能并不直接影响患者的功能结果，而是通过增加心血管疾病的发生率产生作用[35]。李春芝团队的研究发现，血脂比值(LDL/HDL、TG/HDL、TC/HDL)明显升高的COPD患者，在随访3年后其死亡率和肺动脉高压发生率也更高[38]。一个关于特发性肺动脉高压患者全身血管硬化度的研究中指出，I肺动脉高压患者TC水平较高[39]。血脂异常可能影响血管硬化，使COPD患者肺动脉高压的发生率增加。因此，积极纠正脂代谢异常可能减少COPD患者的并发症。

4.总结

综上，血清胆红素、尿酸和血脂作为简便易得、廉价的血清生化指标，与COPD患者具有较好的相关性，可作为COPD的生物学标志物，继续探索其与COPD的关系，尤其是动态监测，可在一定程度上评价疾病严重程度和预后，为治疗方案提供指导意见。