养正散结汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌临床研究

杨红斌，王甜甜，张 欣

(1.济宁医学院附属医院，山东 济宁 272000； 2.济宁市兖州区人民医院，山东 济宁 272000)

目前，针对胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，临床常规治疗方案以放、化疗等综合治疗为主，但部分患者耐受能力较差，且长期化疗会损伤患者正常机体细胞[1-2]。中医研究指出[3]，胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌的基本病机为正气亏损、瘀毒蕴结、内虚外邪，应以扶正祛邪、解毒散结为治则。养正散结汤由黄芪、白花蛇舌草、佛手、莪术等多种中药组成，常用于治疗胃癌，具有破血祛瘀、消痈散结之功[4]。缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor 1-alpha，HIF-1α)作为一种调节机体氧稳态的重要转录因子，在调控血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)转录中具有重要作用，且在肿瘤血管生成、细胞增殖等方面具有重要意义[5-6]。目前，养正散结汤联合放化疗对胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌的疗效及HIF-1α、VEGF的影响尚不清楚，鉴于此，本研究特取医院收治的114例胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，获得满意效果，期望为临床诊治提供参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2020年1月济宁医学院附属医院就诊的114例胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者。依照随机数字表法分为两组，各57例。对照组中男32例，女25例；年龄37～75岁，平均(56.24±6.37)岁；腹腔淋巴结转移时间2～35个月，平均(18.52±6.34)个月；淋巴结转移癌肿瘤分期：Ⅰ期16例、Ⅱ期27例、ⅢA期11例、ⅢB期3例；原发肿瘤位置：幽门8例、贲门19例、胃体30例。观察组中男34例，女23例；年龄38～75岁，平均(56.35±6.44)岁；腹腔淋巴结转移时间3～35个月，平均(18.64±6.41)个月；淋巴结转移癌肿瘤分期：Ⅰ期15例、Ⅱ期28例、ⅢA期12例、ⅢB期2例；原发肿瘤位置：幽门7例、贲门18例、胃体32例。两组年龄、性别腹腔淋巴结转移时间等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。该研究已经通过济宁医学院附属医院审核批准。

病例纳入标准：①患者均行病理组织学确诊，无原发灶复发、胸腔积液，且确诊前均经胃癌根治术治疗；②卡氏评分(Karnofsky，KPS)≥70分；③年龄>18岁；④预计生存时间>6个月；⑤均签署知情同意书。排除标准：①伴有其他部位原发恶性肿瘤者；②肝肾功能严重障碍者；③患精神疾病或存在认知障碍者；④凝血功能障碍者；⑤对本研究治疗药物过敏者；⑥患自身免疫疾病者；⑦哺乳或妊娠期女性。剔除标准：剔除治疗期间无法耐受退出研究的。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用放化疗。放射治疗：在CT下定位病灶，并且标记靶区范围，通过直线加速器实施外照射，剂量为2 Gy/次，1次/d，5 d/周，放射总剂量为45～55 Gy；同时采用替吉奥同步放疗序贯化疗：给予患者口服替吉奥胶囊(国药准字H20113281)，40 mg/次，2次/d，早晚餐后15 min口服，口服2周后停服1周，1个周期为3周，治疗至患者病情进展或出现严重不良反应时停止治疗。

1.2.2 观察组：在对照组治疗的基础上给予养正散结汤联合治疗。处方组成：生黄芪、白花蛇舌草各30 g，制天南星6～10 g，半枝莲、佛手、莪术各15 g。水煎煮取汁400 ml，每日1剂，早晚各服用1次，200 ml/次，治疗2个月后评估疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 两组患者中医症候评分比较：参照参考文献[7]分别于治疗前1天、治疗2个月后对两组中医临床症状进行评估，包括疲乏、食欲下降、疼痛、失眠、呼吸困难、腹泻、恶心呕吐、便秘，每项症状0～3分(按照无、轻度、中度、重度分别记为0、1、2、3分)，症状累积评分0～24分，分数越高表明患者临床症状越严重。

1.3.2 两组患者的临床疗效比较：治疗4周后，参照参考文献[8]评估近期临床疗效，疾病进展(Progressive disease，PD)：肿瘤增大>25%或出现新的病灶，疾病稳定(Stable disease，SD)：肿瘤消退<50%或肿瘤增大<25%；部分缓解(Partial response，PR)：肿瘤消退>50%；完全缓解(Complete remission，CR)：肿瘤全部消除。临床控制率=(SD +CR +PR)例数/总例数×100%。

1.3.3 两组血清指标水平：分别于治疗前1天、治疗2个月后采集两组患者的4 ml空腹静脉血，离心转速为3500 r/min，离心半径为6 cm，离心时间为10 min，对两组患者的血清VEGF及HIF-1α水平通过酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒均购自上海广锐生物科技有限公司。

1.3.4 两组T淋巴细胞、NK细胞水平：取上述血清，治疗前1 天、治疗2个月后分别采用流式细胞仪(型号：Epic-sXL型)对两组患者的外周T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+)及NK细胞水平进行检测。试剂盒购自上海研生实业有限公司。

1.3.5 安全性：参照参考文献记录治疗期间两组患者脱发等Ⅰ-Ⅳ级不良反应的发生情况。预后：通过电话对患者或家属进行随访，每3个月随访1次，共随访1年，终点事件为全因死亡，比较两组患者的总生存期(Overall survival，OS)及无进展生存期(Progression-free survival，PFS)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验，若理论频数为1～5则需校正；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，用t检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验组间生存率。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后中医临床症状评分比较 见表1。两组治疗前的中医临床症状评分比较无统计学差异(P>0.05)；两组治疗后的中医临床症状评分均低于治疗前(P<0.05)，且观察组比对照组低(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后中医临床症状评分比较(分)

2.2 两组患者近期临床疗效比较 见表2。对照组临床控制率为66.67%，观察组临床控制率为84.21%，与对照组相比，研究组临床控制率更高(P<0.05)。

表2 两组患者近期临床疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后血清HIF-1α、VEGF比较 见表3。两组治疗前的血清VEGF、HIF-1α水平比较无统计学差异(P>0.05)；两组治疗后的血清HIF-1α水平均升高(P<0.05)，且观察组更高(P<0.05)；治疗后，两组的血清VEGF水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组比对照组高(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后血清HIF-1α、VEGF比较(pg/ml)

2.4 两组患者治疗前后CD4+、CD8+及NK细胞水平比较 见表4。两组患者治疗前的CD4+、CD8+及NK水平比较均无统计学差异(P>0.05)；观察组治疗后CD8+水平较治疗前降低(P<0.05)，对照组NK、CD4+、CD8+水平均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组NK、CD4+水平均升高(P<0.05)，观察组NK、CD4+、CD8+水平均高于对照组(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后CD4+、CD8+及NK细胞水平比较(%)

2.5 两组患者安全性比较 见表5。两组治疗期间Ⅲ和Ⅳ级不良反应发生率对比无统计学差异(P>0.05)。

表5 两组患者安全性比较[例(%)]

2.6 两组患者PFS和OS比较 见图1、2。随访1年，对照组和观察组均有1例患者丢失，不计入统计。观察组和对照组中位PFS分别为7.12个月(3.786个月～10.872个月)和5.64个月(1.742个月～9.125个月)，两组PFS曲线比较，差异有统计学意义(P=0.034)；观察组和对照组中位OS分别为8.79个月(5.684个月～11.412个月)和6.24个月(3.754个月～9.451个月)，两组OS曲线比较，差异有统计学意义(P=0.002)。

图1 两组患者PFS曲线

图2 两组患者OS曲线

3 讨 论

胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者普遍采用放化疗综合治疗，但长期化疗会在一定程度上影响患者正常的免疫系统功能，其在延长生存时间方面仍不甚理想[9-11]。目前，中西医结合在多种恶性肿瘤中取得良好效果[12-13]。相关研究指出[14]，胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌属于本虚标实之证，属正衰而毒、痰、瘀强盛，而中医更注重扶正祛积、活血化瘀，应以扶正祛邪、解毒散结为治则。

本研究中，观察组治疗后临床控制率显著高于对照组，且中医症候评分更高，提示采用养正散结汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，可改善患者的临床症状，疗效确切。养正散结汤由黄芪、白花蛇舌草、佛手、莪术等多种中药组成，其中黄芪味甘，性微温，归属于肺、脾经，具有扶正益气之功；白花蛇舌草味微苦，归属于大肠、小肠、胃经，具有消痈散结、清热解毒之功；佛手味苦，性温，归属于肺、肝经，具有理气化痰之功；莪术味辛，性温，归属于脾、肝经，具有破血祛瘀之功，诸药合用，共奏扶正益气、清热解毒、理气化痰、破血祛瘀、消痈散结之功[15]。相关研究指出[16]，养正散结汤能够抑制肿瘤细胞的转移、复制等，CD4+、CD8+、NK细胞与机体的免疫功能密切相关，可参与人体内多种免疫反应，本研究结果显示，观察组治疗后CD4+、CD8+及NK细胞水平比对照组高，提示养正散结汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，可调节机体的免疫炎性反应。相关研究指出[17]，HIF-1α在肿瘤、缺氧、细胞凋亡等多种病理过程中具有重要意义，多数肿瘤患者血清HIF-1α表达异常。既往研究指出[18-19]，在细胞或组织缺氧中血清VEGF表达与HIF-1α密切相关，一方面缺氧可促进VEGF、HIF-1α表达，另一方面能够诱导HIF-1α降解，且VEGF可在血管内皮受体中作用，可激活缺血转导通路。本研究结果显示，治疗后，观察组血清VEGF水平低于对照组，观察组血清HIF-1α水平高于对照组，提示采用养正散结汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，可调节血清HIF-1α、VEGF水平。本研究结果显示，观察组中位PFS和中位OS均高于对照组，提示采用养正散结汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，可延长生存时间。既往研究[20]采用祛邪消积汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，可改善患者的免疫功能及血清VEGF水平，延长生存时间。

本研究中，治疗期间两组血小板减少、脱发等Ⅲ和Ⅳ级不良反应发生率相近，提示养正散结汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者较安全。养正散结汤中的各中药成分合理配伍，且药性较为平和，用法、用量均符合中医治疗规范[21]。

综上所述，采用养正散结汤联合放化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌患者，疗效显著，可延长生存时间，改善机体免疫功能及血清HIF-1α、VEGF水平，且较安全。但介于本研究选取病例有限，后续仍需扩大样本量，来深入探讨养正散结汤联合放化疗对胃癌根治术后腹腔淋巴结转移癌的疗效及HIF-1α、VEGF的影响。