新型外科可吸收材料用于手术创面止血有效性和安全性多中心临床试验研究

仝 聪，周哲琦，肖 扬，阎立昆，王小强

(陕西省人民医院普外一科，陕西 西安 710068)

外科手术所造成的手术创面出血往往是不可避免的，据研究[1]报道，因不可控出血导致的创伤患者病死率高达35%。对于一般性的动静脉出血，传统方法缝线的效果较好[2]，但是无法用于发生实质性器官出血、针孔渗血等情况的患者，因此，需要使用一些可吸收止血材料来辅助止血。目前，外科可吸收材料类型较复杂、机制不明确、效果及其安全性良莠不齐，不适合临床上广泛推广应用[3-4]。因此，本文选取了一种新型外科可吸收材料与可吸收止血纱进行比较分析，对比其在临床上的有效性和安全性，以期为外科手术的创面止血提供一种安全可靠的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为随机、开放、平行对照、多中心临床试验。随机选取首都医科大学附属北京朝阳医院、北京大学第三医院、陕西省人民医院、新疆医科大学第一附属医院、西安交通大学第二附属医院、浙江省人民医院和空军军医大学第二附属医院等7家医院2017年8月至2018年12月行外科手术的患者240例。其中失访8例、自行退出13例、病情原因退出2例、不满足纳入、排除标准2例、其他原因8例，最终入组207例。将其按多中心随机对照原则分为对照组和观察组，其中对照组104例，男37例，女66例；已婚94例(91.26%)；汉族99例，其他民族4例；有既往史者54例(52.43%)。观察组103例，男37例，女67例；已婚98例(94.23%)；汉族97例，其他民族7例；有既往史者53例(50.96%)。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。所有选取患者均自愿参加、配合本次研究，并均签署研究知情协议书。本次研究通过医院伦理委员会审核，符合审核标准。病例纳入标准：①≥18周岁且≤80周岁，性别不限;②无手术禁忌证；③患者自愿签署知情同意书并能够配合临床随访者。排除标准：①最近3个月内参加过其他药物或医疗器械临床试验者；②预计寿命少于3个月者；③凝血功能异常，或既往有出凝血障碍病史者；④近14 d内(含14 d)服用抗凝药物或其他对血液系统有影响的药物者；⑤严重心、肝、肾功能不全者；⑥系统性免疫疾病或全身、局部有感染者；⑦精神异常无行为自主能力者；⑧妊娠或计划妊娠妇女及哺乳期女性；⑨高敏体质者(对两种以上药物过敏者、特异性体质、多糖过敏者)；⑩医生判断不能参与临床试验的其他情况。

1.2 研究方法 手术团队由同一手术组高年资主治医师及以上级别外科医师组成。对外科手术中的渗血创面，不采取结扎及压迫等止血措施，单纯采取止血材料局部贴敷的办法止血。对照组使用可吸收止血纱[国食药监械(进)字2012第3640145号，由再生纤维素的可控氧化而制备的一种无菌可吸收的编织物]为止血材料；观察组使用外科可吸收材料(主要由羧甲基壳聚糖和羧甲基纤维素钠组成)为止血材料。分别将止血材料贴敷于创面，观察5 min止血的有效性及止血材料对手术器械的黏附性。

1.3 观察指标

1.3.1 主要观察指标：5 min内止血效率(%)=5 min内有效止血病例数/总病例数×100%。

1.3.2 次要观察指标：器械黏贴情况：①优，试验器械不随纱布脱落、黏贴牢固；②良，试验器械随纱布脱落面积≤50%；③差，试验器械随纱布脱落面积>50%。

1.3.3 安全性评价指标：记录两组患者术后3 d机体相关指标，包括：①生命体征：呼吸、心率、体温、收缩压、舒张压；②血常规：白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板计数和中性粒细胞百分比；③尿常规：尿红细胞、尿白细胞和尿蛋白；④肝功能：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)；⑤凝血指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)；⑥心电图情况；⑦所有患者均接受为期3个月的随访，定期门诊随访复查，记录随访期间不良反应事件发生率，包括与研究药物有关不良事件、与研究药物无关不良事件、导致脱落的不良事件，严重不良事件以及总不良事件等；⑧记录所有患者术中的并发症发生情况。

2 结 果

2.1 两组止血成功率比较 两组患者治疗后5 min全部止血成功，止血成功率100%，且均未发生止血后再出血情况。

2.2 两组器械黏贴情况比较 观察组治疗后黏贴情况中优99例、良4例，对照组黏贴情况中优97例、良7例，两组器械黏贴情况比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组器械黏贴情况比较[例(%)]

2.3 两组生命体征相关指标比较 治疗后，两组患者的呼吸、心率、体温、收缩压以及舒张压比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；与治疗前相比，治疗后观察组和对照组患者的呼吸、心率、体温、收缩压以及舒张压比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组生命体征相关指标比较

2.4 两组实验室指标异常情况比较 血常规分析发现，观察组治疗前有1例血红蛋白异常、1例白细胞计数异常，治疗后恢复正常；对照组治疗前无血常规异常病例，治疗后出现1例血红蛋白异常、1例红细胞计数异常，两组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。尿常规分析发现，观察组治疗前有1例尿红蛋白异常，3例尿白蛋白异常，治疗后有2例尿红蛋白异常、3例尿白蛋白异常、1例尿蛋白异常者；对照组治疗前后无尿常规异常者，两组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。肝功能指标分析发现，观察组和对照组在治疗前后均无异常病例。凝血酶原指标分析发现，观察组治疗前有1例FIB异常，治疗后有2例FIB异常；对照组治疗前无异常，治疗后有1例APTT异常，1例FIB异常，两组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。心电图检测，观察组和对照组治疗前后均未发生异常。

2.5 两组不良事件发生率比较 两组接受治疗后的与研究药物有关不良事件、与研究药物无关不良事件以及导致脱落的不良事件发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，但观察组的严重不良事件发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良事件发生率比较[例(%)]

2.6 两组并发症发生情况比较 观察组和对照组各发生并发症1例，总并发症率分别为0.97%，0.96%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

出血是外科手术中不可避免的主要问题之一，围术期高效止血可以有效的提高手术成功率，并且也有利于患者术后的恢复[5-6]。人体自身的止血机制较为复杂，当血管组织损伤时，血小板激活并释放化学信号，在血管内皮下聚集粘附发挥止血效果，此外，二次止血通过释放相关因子来促进纤维蛋白凝块的形成，从而加强初级血小板栓塞[7-8]。随着材料医学的发展，更多的止血材料被研发应用与外科手术止血，但是相关产品品质良莠不齐。目前的止血材料主要就是通过相关机制发挥止血功能，主要有以下几类：①参与凝血系统的激活，刺激机体释放凝血因子；②通过吸收水分增加血液粘度或者粘附伤口等物理作用止血；③通过化学途径与凝血因子结合加速血小板形成血栓，常用的止血材料有胶原基质、组织密封剂、明胶海绵、氧化纤维素以及氧化再生纤维素等[9-10]。不同的止血材料用于止血的有效性和安全性各异，如以通过物理途径发挥作用的明胶海绵、氧化纤维素等材料，手术中极易腹腔残留等问题，使患者发生肠道粘连、肠梗阻等严重疾病，并且其粘附性较差，容易发生脱落，导致止血效果不佳[11-12]。动物源明胶、凝血酶，纤维蛋白以及凝胶等材料则易导致病毒感染、且由于具有生物活性，保质期较短成本昂贵，密封剂等材料只适用于局部伤口止血，难以应用于不规则伤口[13]。

目前研究[14-15]发现，多糖类材料有着成本低、资源丰富、生物相容性好以及无免疫反应风险等优点，被广泛应用于外科手术止血中，但是由于多糖类材料较多，各自的止血效果不明确，制约了多糖类止血材料的发展。壳聚糖是一种天然的带正电荷的多糖物质，其有优异的非免疫原性和抗菌特性，生物相容性及生物降解性良好，壳聚糖止血机制主要是通过以下途径[16-17]：①壳聚糖自带的正电荷可以聚集血液红细胞，促进凝血；②壳聚糖可以通过增加钙离子动员、增强血小板表明复合物的表达来刺激血小板发生粘附和聚集；③壳聚糖可以使纤维蛋白原发生结构和功能变化，增强凝血功能。纤维素是自然界中含量最丰富的多糖，羧甲基纤维素是纤维素经羧甲基化制得的一种材料，与壳聚糖相同，有着低成本、易降解以及抗菌性良好等特点[18-19]，与氧化纤维素以及氧化再生纤维素相比，水溶性与降解性更好，也不会由于羧化导致机体处于酸性环境，生物相容性良好[20-21]。本文使用羧甲基壳聚糖和羧甲基纤维素钠组成的新型外科可吸收材料与外科常用可吸收止血纱做止血有效性及安全性的比较分析，以期为多糖类止血材料的在外科手术中的推广应用提供参考。本研究结果表明，观察组与对照组的均在5 min内成功止血，且后续无再出血现象发生，两组的器械黏贴情况均保持良好，提示与新型外科可吸收材料的止血效果不差于常规止血材料可吸收止血纱。分析其原因，新型外科可吸收材料是由羧甲基纤维素钠和羧甲基壳聚糖两种天然多糖为原料制成，其结构为疏松和致密的双层结构，粘附性良好，疏松层通过吸附创面水分，使血液浓稠，致密层则覆盖创面形成保护层，防止血液渗出，而羧甲基壳聚糖和由羧甲基纤维素钠又可以通过各自的化学特性来加强止血效果，多方面作用结合下，保证新型外壳可吸收材料在外科手术止血中的有效性[22]。

此外，对两组治疗后的安全性比较分析发现，两组患者的生命体征、血常规、尿常规、肝功能、凝血酶原指标以及心电图等均无明显差异，并发症情况也无明显差异，值得注意的是，尽管两组的总不良事件发生率差异不显著，但是患者在使用可吸收止血纱后严重不良反应事件发生率要显著高于使用新型外科可吸收材料的患者。提示与可吸收止血纱相比，新型外科可吸收材料止血的安全性要更好。有研究表明[23]，羧甲基纤维素钠和羧甲基壳聚糖有一定的抗菌活性，降低了患者在手术中的感染风险，此外其材料可以在机体内自然降解，无需二次手术取出，避免了造成残留风险，因此安全性良好。

综上所述，新型外科可吸收材料的治疗效果与可吸收止血纱相比无明显差异，其安全性要优于可吸收止血纱，是外科手术的理想止血材料。本文还存在一定的局限性，对新型外科可吸收止血材料和可吸收止血纱的有效性评估了5 min止血效率以及器械黏贴情况，但是两者在有效性上无明显差异，这可能是由于所选样本较少导致，其研究结果无法体现新型可吸收止血材料在止血有效性上的优势，因此还需收集更多样本资料进一步分析其有效性。