轮状病毒疫苗对轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥的影响

魏 琛 郭阿慧 吕 静 崔云芝 葛晓花 杨 荣 李 林

1）郑州大学第三附属医院，河南 郑州 450052；2）哈密市第二人民医院，新疆 哈密 839000；3）建设兵团十三师红星医院，新疆 哈密 839000；4）哈密市伊州区人民医院，新疆 哈密 839000；5）哈密市中心医院，新疆 哈密 839000

胃肠炎是5岁以下婴幼儿住院的主要原因。婴幼儿胃肠炎的发病率每人每年0.5～2次，轮状病毒是主要病原体［1］。与胃肠炎有关的惊厥发作被称为轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥（benign infantile convulsions with mild gastroenteritis，BICE）或轻度胃肠炎伴惊厥（benign convulsions with mild gastroenteritis，CwG）［2-3］。该病是一种相对较新的疾病，目前国际抗癫痫联盟尚未对其进行明确分类。其受环境、气候等因素影响［4］，发病特点具有地域差异，尽管欧洲和美国已有报道，但在东亚国家更为常见［5-8］。作为一种特殊的无热惊厥，虽然其对病死率、发病率和神经发育几乎没有影响［9-11］，但该病往往发生在既往健康儿童，且发生地点大多在院外，在第一次惊厥后进行预防，可减少后续惊厥的发生率［12］。鉴于目前其发病机制尚不完全明确，故对于该病的预防仍较为困难。国外相关研究者有轮状病毒疫苗接种对BICE发病影响的报道［13］，但国内目前这方面报道极少。本研究收集新疆哈密市5 a内BICE患儿住院临床资料，进行回顾性分析并探讨轮状病毒疫苗接种对BICE发病情况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016-01—2020-12于哈密市六家医院（分别为哈密市中心医院、哈密市第二人民医院、十三师红星医院、哈密市伊州区人民医院、巴里坤县人民医院、伊吾县人民医院）因胃肠炎合并惊厥住院患儿共9 334例。本研究共纳入140例BICE患儿，男63例，女77例，男∶女=1∶1.2；发病年龄（20.75±10.23）个月，其中6个月～1岁占20.00%，＞1～1.5岁占32.14%，＞1.5～2岁占27.14%。民族以汉族（75.71%）、维吾尔族（15.00%）、哈萨克族（5.71%）为主，合计96.4%。发病季节以春、秋季节为主，分别为32.86%和31.43%。

1.2 入选、排除标准及分组纳入标准：参考BICE诊断标准［14］：（1）既往身体健康；（2）6个月～5岁婴幼儿；（3）轻型胃肠炎伴无热惊厥，可为全身强直阵挛发作或部分性发作；（4）可有轻度脱水，无严重电解质紊乱、酸中毒、低血糖等。排除标准：（1）由其他原因（如颅内感染、颅脑损伤、脑病等）引起的急性症状性惊厥发作；（2）既往存在神经系统疾病史（如围生期脑损伤史/神经心理发育异常）或先天性免疫缺陷病；（3）确诊癫痫或目前口服抗癫痫药物。本研究经患儿家属知情同意，已获得医院伦理委员会批准。

研究分组：按照惊厥发作时是否接种过轮状疫苗分为接种组和未接种组。

1.3 观察指标回顾性分析140例轻度胃肠炎伴良性惊厥住院患儿的人口学资料、临床发作情况和辅助检查结果，进行2组间对比，分析轮状病毒疫苗接种与BICE发病特征的相关性。

1.4 统计学方法应用统计学软件SPSS 21.0对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用两独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现惊厥类型以全身型发作为主（138例，占98.57%），持续时间（1.67±1.52）min，118例（84.29%）患儿不足3 min能够缓解。24 h内惊厥发作次数（1.62±1.04）次；惊厥和胃肠炎间隔时间（2.05±0.67）d。胃肠炎临床表现包括呕吐、腹泻、发热等，其中有呕吐症状79例（56.4%），发热症状89例（63.6%）。

辅助检查：大便常规发现红白细胞11例（7.14%），以秋冬季为主，其中春、夏各1例，秋5例，冬4例。电解质检查发现低钠血症（血清钠离子＜130 mmol/L）44例（31.43%）。进行轮状病毒检测42例，其中轮状病毒阳性23例（54.76%）。头颅磁共振或头颅CT检查31例，发现异常4例，发现蛛网膜囊肿、异常高密度信号、脑室体部形态失常，考虑均与惊厥发作无关。脑电图检查15例，其中发现异常2例，均提示小棘波。

2.2 接种轮状病毒疫苗对BICE发病的影响

2.2.1 性别、年龄、民族及发病季节：接种组34例，男16例，女18例，男∶女=1∶1.13；未接种组106例，其中男48例，女58例，男∶女=1∶1.21。接种组发病年龄（19.88±9.01）月，未接种组发病年龄（21.03±11.14）月，2组比较差异无统计学意义（t=0.545，P=0.587）。2组发病年龄段比率、性别比率、民族比率和发病季节比率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 接种组和未接种组一般资料比较［n（%）］Tab le 1 Com parison of general data between the inocu lated group and the uninocu lated group［n（%）］

2.2.2 接种组和未接种组惊厥和胃肠炎特征对比：2组惊厥发作类型和发作次数差异无统计学意义（P＞0.05），但接种组胃肠炎与惊厥的间隔时间更短，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组惊厥发作持续时间差异无统计学意义（P=0.577），但未接种组惊厥发作时间大多在3 min以内（P＜0.001）。见表2。

表2 接种组和未接种组惊厥和胃肠炎特征对比Table 2 Com parison of the characteristics of convu lsion and gastroenteritis between the inocu lated and uninoculated groups

2.2.3 辅助检查结果：接种组低钠血症发生率高于未接种组，差异有统计学意义（χ2=20.469，P＜0.001），接种组低钙血症发生率高于未接种组，差异有统计学意义（χ2=29.184，P＜0.001）。2组血清镁离子发生异常率相比差异无统计学意义（χ2=1.994，P=0.369）。接种组心肌酶异常发生比率明显高于未接种组，差异有统计学意义（χ2=5.667，P=0.017）；肝肾功发生异常比率接种组与未接种组相比无明显差异（χ2=0.000，P=0.986）。

3 讨论

轻度胃肠炎伴良性婴幼儿惊厥作为临床综合征，通常在婴幼儿中发生［15］，目前主要在东亚地区被报道［16］，虽一般预后良好，但病因机制不清。相关研究报道自从实施轮状病毒疫苗后，诺如病毒胃肠炎及惊厥发作发生率明显增高，但未提及轮状病毒疫苗接种对BICE的影响［17-19］。本文初次在哈密市进行多中心、较长时间跨度的回顾性调查，对国内BICE的发病率和临床特征提供一定资料补充，同时回顾性分析轮状病毒疫苗接种对该病发病情况的影响。

3.1 BICE发病概况及临床特点胃肠炎患儿中出现惊厥的发病率存在一定地域差异。新疆地区属于温带大陆性气候，处于中国西北地区，本研究显示哈密市发病率为1.5%，低于相关研究报道的华北地区发病率1.78%［20］，可能与当地人口密度低有一定关系。发病性别上以女孩居多，男女发病比率为1∶1.2。尽管在年龄较大的儿童也存在，但BICE发病年龄普遍较小，主要分布在6～24月龄，以1～1.5岁为主，这可能与该年龄段消化道感染性疾病增多、神经系统发育不完善有关。民族分布上，本研究显示患儿的民族以汉族（75.71%）、维吾尔族（15.00%）、哈萨克族（5.71%）为主，与哈密当地民族分布基本一致，提示各民族该病发病率相似。由于地域特点，新疆哈密地区的秋冬季节从每年的9月延绵至次年3月，本案中按照9～12月份为秋季，1～3月份为冬季，发现哈密市儿童发病以春秋季节为主，与其他研究者认为发病季节以秋冬季节为主有所不同［21］，考虑可能的原因是由于地域、气候差异，导致病毒的活性、致病性有所不同。

本研究显示，BICE患儿惊厥发作形式以全面型为主，持续时间很短，一般在数十秒到3 min之间，大部分（84.29%）患儿在3 min内缓解。24 h内惊厥发生的次数一般不超过2次，平均发作次数1.62次。本研究发现超过一半的患儿（63.6%）会在BICE的过程中出现发热症状。BICE抽搐属于无热惊厥，但部分患儿会在抽搐前或抽搐后出现发热症状，这并不影响BICE的确诊。本研究中，56.4%患儿出现呕吐症状，剧烈的呕吐会引起低钠血症，可能是导致低钠血症发生率增高的原因之一。大便常规发现红白细胞，一般提示存在细菌感染或肠黏膜损伤，大多发生在秋冬季节。一般来讲，细菌性肠炎应以夏季发生为主，考虑系当地婴幼儿的卫生意识欠佳所致，所以强调腹泻病预防的重要性。虽然只有1/3的患儿进行轮状病毒检测，轮状病毒阳性率达54.76%，说明了哈密市轮状病毒预防的必要性。本研究电解质检查发现低钠血症、低钙血症、低镁血症、高镁血症，而MA等［22］研究发现仅血钠水平下降，其他离子水平无明显不同。由于当地医院检查能力限制，140例研究对象仅15例做脑电图，棘波发现率为13.3%。这与之前学者的报道相似，提示良性惊厥患儿脑电图发现小棘波可作为诊断的重要线索［23］。

3.2 轮状病毒疫苗对BICE发病特征的影响本研究显示接种轮状病毒疫苗不会影响BICE发病人群的性别、年龄分布和发病季节。胃肠炎是5岁以下婴幼儿住院的住院原因，通常发生在中国北方寒冷季节的6～24个月儿童中。轮状病毒是胃肠炎的主要病原体。中国农村2011—2013年以人群为基础的研究显示，北方和南方＜5岁儿童轮状病毒性肠炎年发病率分别为54.7‰和45.6‰［24］。重度轮状病毒胃肠炎占腹泻住院患儿的40%～60%［25］。轮状病毒疫苗目前虽尚未纳入国家免疫规划，其主要能够降低轮状病毒胃肠炎的发病。哈密地区目前的轮状病毒疫苗主要是单价口服轮状病毒疫苗（monovalent oral rotavirus vaccine，RV1）。轮状病毒疫苗保护率存在明显的地区差异性，且对不同血清型RVGE的保护率也有所差异［26］。虽然目前BICE发病机制尚不清楚，但病毒感染作为其已经公认的病因之一。作为减少BICE的措施，轮状病毒疫苗对9～35个月龄婴幼儿的保护力为44.3%～52.8%［27］。患儿一旦发生BICE必须防治第二次惊厥的发生，BICE患儿的胃肠道感染诱发惊厥再发率为6%［28］，积极预防对再次发作有作用。接种轮状病毒疫苗对不同民族BICE发病率的影响2组比较无明显差异，考虑系当地不同民族之间通婚自由，可能会导致后代种族差异逐渐减少或由于该病毒对不同民族普遍易感。

本研究发现，接种轮状病毒疫苗后惊厥与胃肠炎间隔的时间缩短，但疫苗接种对于惊厥发作的类型、次数和持续时间并无影响。这与其他研究结果一致，随着轮状病毒疫苗的普及，轮状病毒感染引起的胃肠炎患病率有所下降［29-35］。换言之，轮状病毒疫苗接种程序可能调整了轮状病毒相关癫痫发作的表现。虽然接种轮状病毒疫苗对于惊厥发作影响甚微，但本研究中接种轮状病毒疫苗组发生惊厥时低钠血症、低钙血症的发病率比未接种明显增高。考虑疫苗接种使得机体对于轮状病毒感染具备一定免疫力，能够预防2岁以下儿童高热惊厥。但出现胃肠道感染后，由于电解质紊乱方面引起惊厥的可能仍存在。

本研究存在一些局限性。首先，将住院患者作为研究对象，可能会遗漏部分门诊轻症患者；其次，回顾性分析无法确保每个研究对象都能够完善病原学检查，会导致无法更精准评估轮状病毒疫苗对群体轮状病毒感染的预防水平；第三，由于条件限制，无法做轮状病毒的具体分型，故仍无法确定惊厥的原因。