帕金森病伴可能快速眼动睡眠障碍患者临床特点分析

耿艳芹 刘桂冬 丁 萍 李亚健 魏文石

复旦大学附属华东医院，上海 200040

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大神经退行性疾病，60岁以上人群中帕金森病的发病率高达1%［1］。PD的神经病理学表现为黑质多巴胺能神经元及其纹状体投射系统的退行性变，神经元内出现含有α-突触核蛋白（a-synuclein，SYN）的蛋白聚集物，即Lewy小体形成［2］。大多数帕金森病患者存在严重的睡眠障碍［3］，快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是以快速眼动睡眠期肌张力丧失为特征的睡眠异常，一种与梦境有关的行为。快速眼动睡眠行为障碍的特点是在快速眼动睡眠（rapid eyemovement sleep，REM）过程中患者出现梦呓并伴复杂动作，在多导睡眠图中表现为REM期患者肌张力丧失（REM sleep without atonia，RSWA）［4］。RBD的确切发病机制尚不清楚，但一个或多个脑干核的变性可能是其原因［5］。病理研究提示RBD患者突触核蛋白的沉积更具弥漫性和严重性［6］。当RBD与其他明显的神经损伤无关时，称为特发性RBD［7］。RBD也可能是症状性的，并与一些潜在的可定义的疾病相关，包括突触核蛋白病和其他神经退行性疾病、自身免疫/炎症性疾病、脑损伤或药物性病例等。RBD与α-突触核蛋白介导的神经退行性疾病有关，尤其与帕金森病（PD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、单纯自主神经功能衰竭（pure autonomic failure，PAF）密切相关［7］。现在认为RBD是这些神经退行性疾病的早期标志性症状，30%～50%的PD患者伴RBD［8］。近年来的许多研究表明RBD可能是PD的一种亚型，临床上表现为认知功能障碍/痴呆增加，自主神经功能障碍增多，且趋向于运动僵硬［9］。本文就日常门诊PD合并RBD患者的临床特征进行分析总结。

1 对象及方法

1.1 研究对象研究对象为2017-01—2018-12华东医院神经内科门诊帕金森病患者。根据英国脑库标准纳入研究对象，PD患者由两名资深运动障碍专家进行临床检查和诊断［10］。排除标准：（1）临床表现为不典型的帕金森综合征者；（2）继发性或医源性帕金森综合征患者；（3）阿尔茨海默病、路易体痴呆等认知障碍患者；（4）肝、肾功能不全者；（5）伴肿瘤、自身免疫性疾病患者；（6）伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征者；（7）PD伴可能药物诱导的RBD患者。所有入组患者及其家属知情并同意本研究的流程和各项检查，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 帕金森病患者的基本临床资料采集：采集所有入组患者的年龄、性别、病程、服用药物、其他疾病史（高血压、糖尿病、脑血管病、吸烟、饮酒）、家族史等资料。所有入组PD患者进行疾病严重程度和分级、是否合并快速眼动睡眠行为障碍及日常活动能力评定。

1.2.2 PD患者严重程度、分级和日常活动能力的评定：采用统一帕金森病评定量表3.0版（UPDRS 3.0版）［11］评定PD患者的严重程度；计算各运动特征评分占UPDRS第三部分总评分的比例，问题20和21（共7个项目）的总分除以UPDRS第三部分的总分作为评估震颤情况的指标。然后评估患者强直（问题22，共5项）、运动迟缓（问题23、26和31，共9项）、步态/姿势稳定性（问题27、30，共4项）和延髓异常症状（问题18、19，共2项）情况。UPDRS也被细分为躯体体征和肢体体征评分，参考之前研究者发表的方法［12］。以第18、19、22、27～30题的评分评估患者的躯体体征，以20～26题的评分评估患者的肢体症状，然后计算两者评分的比值。跌倒（不包括因RBD而从床上摔下的情况）、冻结步态、呛咳和流涎的发生频率分别通过对UPDRS第二部分的第14、13、7和6题得分≥1的患者数量确定。采用修订的Hoehn＆Yahr分级量表对PD患者进行疾病分级［13］。采用日常活动能力量表（SCHWAB＆ENGLAND）对患者的日常活动能力进行评定［14］。

1.2.3 PD患者是否合并可能快速眼动睡眠障碍（possible rapid eyemovement sleep behavior disorder，pRBD）的评定：梅奥睡眠问卷（Mayo sleep questionnaire，MSQ）：所有入组PD患者均进行MSQ评定，采用床伴作答的梅奥睡眠问卷，如果所描述的事件至少发生了3次，标记为“是”。如你有看到过病人在睡觉的时候挥动手臂，大喊大叫吗？答案为“是”的PD患者诊断为帕金森病伴pRBD，并进一步了解患者梦境的具体细节，如这种情况持续的时间、患者是否曾因这些行为受过伤、睡一起的人是否曾因这些行为受过伤等［14］。

1.3 统计学分析应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。PD-pRBD组与PD-npRBD组数据资料进行单因素分析时，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验；不符合正态分布的数据资料用四分位数表示，采用Mann-Whitney U检验。分析PD患者合并pRBD是否与患者病程、病情严重程度和运动特征等因素有关，采用二元Logistic回归分析进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD-pRBD的临床特点根据梅奥睡眠问卷筛查结果，本研究中PD伴pRBD的比例为66%，男女比例为20∶11，RBD的发病年龄（61.72±9.795）岁，PD诊断前RBD的发病时间为（6.15±3.9）a（范围0～29 a），RBD发生在PD诊断前后的比例为16∶15；非伤害性RBD与伤害性RBD的比例为17∶14。

2.2 PD-pRBD组与PD-npRBD组人口学资料、总体临床特点比较共纳入47例帕金森病患者，年龄（70.19±7.514）岁，男性患者占57%。将PD伴pRBD及不伴pRBD患者的临床资料进行统计分析，2组年龄、性别及PD患者发病年龄差异无统计学意义（P＞0.05）；不伴pRBD患者的病程相对较短（76.84±51.41 vs 41.25±39.14），且2组PD病程差异有统计学意义（P=0.004）。2组在是否服用多巴胺受体激动剂、H-Y分级、UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分差异无统计学意义（P＞0.05），然而2组UPDRS评分中第一部分关于精神、行为和情绪评分差异有统计学意义（3.65±1.80 vs 2.19±1.68，P＜0.05）。2组日常活动能力差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 PD-pRBD组与PD-npRBD组患者人口学资料、总体临床特点比较Table 1 Com parison of demographic data and overall clinical characteristics of patients in the PD-pRBD group and PD-npRBD group

2.3 PD-pRBD组与PD-npRBD组间不同运动特征比较2组患者震颤、强直、姿势不稳评分占UPDRSⅢ评分比例差异无统计学意义（P＞0.05），但2组运动缓慢评分占UPDRSⅢ评分比例差异有统计学意义（39.13±7.34 vs 46.06±6.71，P=0.003），2组间躯体/肢体的比值差异有统计学意义（P=0.048），伴pRBD患者存在更高的比值。pRBD组较非pRBD组存在冻结步态病例多（42%vs 37%），但差异无统计学意义（P=0.98）。29%的pRBD患者有过跌倒的经历，而非pRBD组跌倒比例只有12%，2组跌倒的发生频率差异有统计学意义（P=0.045）。见表2。

表2 PD-pRBD组与PD-npRBD组间不同运动特征比较Table 2 Com parison ofdifferentmotor characteristicsbetween the PD-pRBD group and PD-npRBD group

2.4 PD伴pRBD各相关因素的二元Logistic回归分析从上述临床特点中选择模型中需要考虑的因素，将5个因素纳入Logistic回归分析中，如表3所示。与PD伴pRBD显著相关的 因素 有病 程（月）（OR=1.023，P＜0.05），UPDRSⅠ评分（OR=1.813，P＜0.05）和运动缓慢（OR=0.829，P＜0.05），结果表明PD患者伴pRBD的发病率可能与患者的病程、精神状态和运动缓慢情况有关。

表3 PD伴pRBD相关因素的Logistic回归分析Tab le 3 Logistic regression analysis of factors associated w ith PD w ith pRBD

3 讨论

本研究旨在确定PD患者pRBD的发生频率，对比PD-pRBD组与PD-npRBD组临床特点，并分析与PD患者伴pRBD的相关因素。本研究采用ICSD-Ⅰ提供的RBD的最低诊断标准，包括肢体或身体运动的存在与梦境的心理状态有关，且至少包括下列标准之一：有害的或潜在有害的睡眠行为；存在梦呓；这种睡眠行为扰乱了睡眠的连续性。一般认为RBD的准确诊断通过多导睡眠监测来诊断［16］。但由于PSG临床操作的不便性，本研究采用敏感性和特异性均较高的梅奥睡眠问卷筛选出RBD患者［15］。

本研究PD患者pRBD患病率为66%，发病年龄（61.72±9.795）岁，与SINFORIANI等［17］基于问卷的RBD发生率（72%）及发病年龄相当，与POSTUMA等［18］利用多导睡眠监测得出RBD的发生率（58%）相似。根据pRBD患者MSQ结果将梦境分为非伤害性和伤害性，两者的比例17∶14，高于之前的研究结果（4∶1）［4］，表明pRBD患者受伤害的风险更大，临床工作中应充分告知pRBD患者潜在风险。本研究中，在运动症状出现前出现RBD的PD患者中，pRBD的发病时间为（6.15±3.9）a（范围0～29 a）；PD运动症状出现后出现pRBD者中pRBD发病时间为（2.98±3.12）a（范围1～8 a），与MAHALE等［19］研究结果相符。

本研究中2组UPDRSⅡ评分、UPDRSⅢ评分及H-Y分级无显著差异，但伴pRBD的PD患者病程持续时间更长，JACOBS等［20］研究结果支持该结论，关于患者精神、行为及情绪的UPDRSⅠ评分在pRBD组中更高，表明PD伴pRBD患者更容易出现精神情绪等行为异常［20-23］。在运动障碍特征方面pRBD组震颤评分相对较小，但2组间差异无统计学意义。而pRBD患者更容易出现运动缓慢、跌倒及躯体体征情况，与之前的研究［19］相符。本研究发现pRBD患者跌倒的频率更高，且有冻结状态增加的趋势。在预后的研究中，跌倒通常被认为是疾病严重程度增加的标志［24］。2组患者在延髓功能异常（呛咳、流涎）方面无显著差异。近期大量研究表明，与无RBD的PD患者相比，PD-RBD患者具有明显的表型，因此提出PD患者伴快速眼动睡眠行为障碍是PD的一类亚型疾病［25-26］，其特征是认知障碍和痴呆风险增加，自主神经功能障碍增多，步态功能障碍增多，运动严重程度增加，运动/僵硬亚型增加［27-30］。PD伴pRBD相关因素分析发现，病程长短、UPDRSI评分高低及运动缓慢的严重程度与pRBD的发病率呈正相关，说明病程越长且伴精神行为异常及运动更缓慢的PD患者更容易出现快速眼动睡眠行为障碍［20］。

本文探讨了PD伴或不伴pRBD患者各运动特征之间的差异及PD伴pRBD患者各相关因素，但尚存在一定局限性，本研究是一项基于问卷调查的研究，结果示开展多导睡眠监测对RBD诊断更明确，但样本量相对较小。未来应在大规模人群中调查RBD的发生率，并行多导睡眠监测排除其他类似RBD的睡眠障碍。