不伴认知功能障碍的2 型糖尿病患者功能连接密度改变的研究

刘莎莎 张东升 雷雨萌 邵志荣 刘葳蕤 张小玲

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种常见的以葡萄糖代谢紊乱为特征的慢性疾病［1］。T2DM 会明显增加罹患轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）的风险［2］，进而影响患者生活质量，给社会造成严重的经济负担。MCI 一旦发生则难以逆转［3］，早期识别T2DM 认知功能改变的潜在影像学特征并进行有效干预，可能延缓或避免T2DM患者发生MCI［4］。先前多个研究［3,5'7］已经证实不伴认知功能障碍的T2DM 患者存在广泛的白质损伤及脑功能异常。最近有研究［8］发现葡萄糖稳态受损可能会破坏T2DM 患者长程和短程功能连接的既定平衡，导致长程和短程功能连接重组并与患者认知功能损伤有关。然而，不伴MCI的T2DM 患者是否同样存在类似的改变模式尚不清楚。功能连接密度（functional connectivity density，FCD）通过计算长程和短程功能连接，能在体素水平上从不同角度反映各脑区的功能连接模式。因此，本研究拟探讨不伴MCI 的T2DM 患者FCD 的改变特点，进一步揭示T2DM 患者脑网络的改变模式及其与认知功能改变的联系。

资料与方法

1.研究对象

本研究纳入陕西省人民医院内分泌科T2DM患者43 例及与之人口学资料相匹配的43 例健康被试者（healthy controls，HC），T2DM 患者纳入须符合2014 年WHO 糖尿病诊断标准。所有被试满足年龄40～70 岁，右利手；简易智力状态检查量表（mini'mental state examination，MMSE）评分大于24 分，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分大于等于26 分。两组被试的排除标准：年龄相关脑白质改变（age related white matter change，ARWMC）量表评分大于2 分；有MRI 检查禁忌或无法配合MRI 检查者；有神经及精神病史者；有神经系统外伤手术史者；合并内分泌疾病及系统性疾病；脑部器质性病变；酒精依赖及其他精神药物滥用者。本研究已通过陕西省人民医院伦理委员会批准，所有被试在检查前均以书面形式知晓实验内容及流程并签署知情同意书。

2.临床资料

一般人口学资料采集包括身高、体重、年龄、性别、空腹血糖、糖化血红蛋白、血压及血脂等。通过身高和体重计算身体质量指数。血压取同日三次测量值的平均值。受检者保持空腹状态8～12 h后，采集肘静脉血进行相关生化指标测定，包括空腹血糖、糖化血红蛋白和血脂。

3.神经心理学测试

被试均在接受MRI 扫描前1 h 完成MMSE、MoCA、连线测试A（trail'making test part A，TMT'A）及画钟测验（clock drawing test，CDT）。MMSE 是排除痴呆症的首选量表，MoCA 是快速筛查轻度认知障碍的评估量表，二者均用以评估一般认知功能，TMT'A 用以评估注意力及神经反应能力，CDT 用以评估视觉空间功能。神经心理学测试由至少具有3 年以上工作经验的临床神经心理医师完成。

4.数据采集及分析

本研究采用Philips 3.0 T Ingenia 磁共振仪，16 通道头线圈。扫描前嘱被试仰卧位，用海绵垫固定好头部，佩戴耳塞以减少噪声影响，闭目，保持头部静止不动。首先行常规T1WI、T2WI 及T2'FLAIR 序列，剔除脑白质改变评分过高及脑部器质性病变的被试。随后嘱被试保持清醒安静，行3D'T1WI 及静息态fMRI 扫描，静息态数据采用梯度回波平面成像序列，扫描参数如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，采集200 个时间点，层厚4mm，共34 层，视野230mm×230mm，矩阵128×128。

数据处理使用Matlab 2014b 基础上运行的DPABI 3.0 软件进行图像预处理，流程如下：（1）去除前10 个时间点，行时间校正及空间校正，剔除头动较大患者（平动≥1.5 mm 或/和角动≥1.5°）；（2）基于蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）EPI模板行空间标准化，以3 mm×3 mm×3 mm 分辨率重采样；（3）采用0.01～0.08 的带通波器进行滤波；（4）去线性漂移；（5）使用DPARSFA 软件中的Degree Centrality 工具箱计算FCD 值，选择半高全宽为6 的高斯平滑核进行平滑处理。

对两组组间各脑区FCD 值行两样本t 检验（GRF 校正，单个体素P<0.001，校正后P<0.05），将长程及短程FCD 图的值转换为Z 分数。采用SPSS 20.0 软件对存在差异的脑区FCD 值与临床及神经心理学变量行Pearson 相关分析（P<0.05 为差异有统计学意义）。

结果

1.人口学资料及神经心理学测试结果

两组被试在年龄、性别、受教育程度、血压、体重指数、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、MMSE、MoCA、CDT、TMT'A 评分方面均未见显著差异（P>0.05）；T2DM 组空腹血糖水平和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）显著高于HC 组（P<0.05）（表1）。

表1 两组人口学、临床资料及神经心理学评测

2.功能连接密度结果

与HC 组相比，T2DM 组左侧颞下回、右侧颞中回、右侧额下回长程FCD 减低（图1）。双侧海马、左侧岛叶、右侧角回短程FCD 增高，左侧枕下回短程FCD 减低（图2）。具体脑区坐标、BA 分区、体素大小、t 值见表2、3。

图1 相对于HC，T2DM 组长程FCD 有统计学差异的脑区。蓝色显示为T2DM 组较HC 组长程FCD 减低有统计学意义的脑区。浅蓝'深蓝对应t 值从大至小 图2 相对于HC，T2DM 组短程FCD 有统计学差异的脑区。红色显示为T2DM 组较HC 组短程FCD 增高有统计学意义的脑区，蓝色显示为T2DM 组较HC 组短程FCD 减低有统计学意义的脑区。黄色'红色、浅蓝'深蓝对应t 值从大至小

表2 T2DM 组相对HC 组长程FCD 存在显著差异的脑区

3.相关性分析结果

对存在显著组间差异脑区的FCD 值与临床及神经心理学变量行相关性分析，结果发现T2DM患者右侧海马短程FCD 与HbA1c 呈正相关（P=0.034，r=0.33）（图3）。其余存在组间差异脑区的FCD 值与临床及神经心理学变量无相关性。

表3 T2DM 组相对HC 组短程FCD 存在显著差异的脑区

图3 T2DM 组右侧海马短程FCD 与HbA1c 水平相关性

讨论

本研究探讨了不伴MCI 的T2DM 患者长程和短程FCD 的改变特点，结果发现：相对于HC 组，T2DM 患者左侧颞下回，右侧颞中回，右侧额下回长程FCD 减低；双侧海马，左侧岛叶，右侧角回短程FCD 增高，左侧枕下回短程FCD 减低，并且右侧海马短程FCD 的改变与HbA1c 显著相关。这些结果提示不伴MCI 的T2DM 患者大脑网络已出现了广泛长程和短程功能连接的重组。

FCD 和度中心性定义相似，因此出现长程及短程FCD 紊乱的脑区在全局信息集成和模块间通信中起着至关重要的作用，研究表明这些脑区更易受到疾病影响［9］。先前已有研究发现T2DM患者存在长程FCD 的减低和短程FCD 的增高［8］，本研究进一步表明，即使在不伴MCI 的T2DM 患者中，同样存在广泛的长程和短程FCD 紊乱。颞中回、颞下回和额下回都具有语言控制功能，是语义认知的关键组成部分［10］。研究发现右侧前岛叶、颞上/中回及额下回共同形成了一个阅读理解相关的认知网络，在被试执行阅读理解任务时，颞上/中回及额下回功能连接增强并与相应认知功能评分显著相关［11］。本研究发现T2DM 患者左侧颞下回、右侧颞中回、右侧额下回长程FCD 减低，这可能提示T2DM 患者存在语义认知功能异常。虽然本研究结果中T2DM 患者MoCA 评分与HC组间并无差异，但是通过分析MoCA 每个认知单元的评分，发现T2DM 患者句子复述单元得分明显减低，进一步证实了笔者的推测［12］。虽然之前已有临床研究表明T2DM 确实存在阅读理解功能的损伤［13,14］，但据笔者所知，目前尚没有研究探讨T2DM 患者阅读理解能力损伤的神经机制。本研究可能为T2DM 患者阅读理解能力损伤提供了一些神经影像学依据。

岛叶通过集成外界感官信息和内部情绪状态，具有协调大脑动态拓扑网络的功能［15］。角回同样是集成和传递不同模式网络信息的核心区域［16］。有神经影像学研究发现，不伴MCI 的T2DM 患者角回ReHo 值及岛叶DC 增加，提示这些脑区神经元活动增强可能是大脑维持正常认知功能的代偿性改变［17］。本研究结果显示T2DM 患者岛叶和角回短程FCD 增加，可能提示作为信息传输枢纽的岛叶和角回，在集成和传递信息的过程中通过补偿机制提高自身功能连接数量，以维持T2DM 患者的总体认知功能保持在相对正常的水平。此外，本研究发现T2DM 患者海马短程FCD 增高，且与HbA1c 水平呈正相关，提示高血糖可能导致海马功能连接增加。海马区神经元存在较高的可塑性［18］。Xiong 等［19］发现不伴MCI的T2DM患者海马节点属性增加，提示海马与其他脑区的结构连通性增加。Beauchet 等［20］研究发现主观认知功能障碍患者海马体积增加，认为在MCI 早期阶段，海马体积增加可能是为了弥补其他脑区的神经退行性改变而出现的代偿性改变。此外，有研究认为短程FCD增加可延缓AD 患者认知功能损伤的进展［21］。因此推测在临床出现认知功能障碍之前，随着血糖水平升高，海马短程FCD 增加可能对T2DM 患者的认知功能下降有一定的保护作用。海马的功能存在一定偏侧性，左侧海马侧重于情景记忆功能，而右侧海马主要负责空间工作记忆功能［22,23］。有研究表明T2DM 早期就存在视觉空间功能的异常改变［24,25］，这可能是右侧海马异常的FCD 值与HbA1c 水平存在相关性的原因。本研究还发现T2DM 患者左侧枕下回短程FCD 减低。Ferreira等［26］的研究发现无糖尿病视网膜病变的T2DM 患者左枕叶皮层灰质体积减少，Chen 等［27］的研究表明不伴MCI 的T2DM 脑功能网络路径长度增加，全脑效率减低且枕叶节点属性发生改变，因此笔者推测不伴认知功能障碍的T2DM 可能已经存在视觉处理相关脑区［28］的异常改变。

本研究存在以下局限性。首先，本研究为横断面研究，对观察到的神经补偿机制应谨慎解释，采用纵向自身对照研究也许能够进一步证实笔者的推测。其次，不同T2DM 患者治疗方案并不相同，不同的药物可能对本研究结果产生一定偏倚。

综上所述，本研究发现不伴MCI 的T2DM 患者存在广泛的脑网络重组，这种异常可能影响了患者的语义认知功能网络。此外，高糖可能会引起患者海马短程FCD 增加。