阿尔茨海默病不同治疗方法的研究进展

摘要：阿尔茨海默病 （AD） 是一种神经退行性疾病，具有两个神经病理学特征： 淀粉样斑块的细胞外沉积和细胞内神经原纤维缠结。目前对 AD 的治疗仅是对症治疗，且临床效益不大。因此，开发具有改变疾病进展潜力的药物一直是当务之急。

关键词：阿尔茨海默症;药物;治疗方法

前言 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以记忆丧失、认知障碍、行为改变和功能丧失为特征的神经退行性疾病。AD是痴呆症最常见的病因，据估计，目前全世界有超过5000万人患有痴呆症。预计到2050年，这一数字将超过1.5亿。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了五款治疗AD的药物，其中四种是乙酰胆碱酯酶抑制剂（ acetylcholinesterase inhibitor，AchI ） ，包括他克林（ tacrine ） 、多奈哌齐（ donepezil） 、利斯的明（ rivastigmine） 和加兰他敏（ galantamine） 。另外一种是N-甲基-D-天冬氨酸受体（ Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDA 受体）拮抗剂（美金刚）。然而，这些药物在症状管理方面的益处并不大。它们不能防止神经元丢失、脑萎缩，从而导致认知能力的逐渐恶化。 尽管在过去的几十年里科学家们做出了种种努力，但自2003年以来，FDA只批准了Aducanumab（又称Aduhelm，阿杜那单抗）用于治疗阿尔茨海默病。因此，开发新的治疗AD的药物已成为全球的优先事项。

1 抗淀粉样蛋白治疗

根据淀粉样蛋白级联假说， β淀粉样蛋白 （Aβ） 肽的积累以及随之而来的淀粉样蛋白斑块形式的聚集和沉积是AD神经退行性过程的主要原因[1]。Aβ肽是通过切割淀粉样蛋白前体蛋白（APP）（一种跨膜糖蛋白）产生的。通常，APP被酶α-分泌酶和γ-分泌酶顺序切割，產生可溶且不聚集的肽（非淀粉样生成途径）。如果APP被β-分泌酶和γ-分泌酶切割，则会产生神经毒性肽Aβ。细胞外Aβ的积累导致其在寡聚物原纤维中聚集，然后以不溶性斑块的形式逐渐沉积。这一现象的发生会导致突触破坏和神经元死亡。Aβ肽的长度取决于γ分泌酶（由基因PSEN1和PSEN2编码）切割APP的位置。具有42个氨基酸残基的Aβ肽最容易聚集。考虑到这一点，研究人员提出，如果Aβ水平降低和淀粉样斑块沉积减少，AD的进程将会减慢。基于这种想法，开发了三种抗淀粉样蛋白疗法：减少Aβ的产生，防止Aβ聚集和促进Aβ清除。但是，到目前为止，基于三种抗淀粉样蛋白疗法开发的药物并未表现出良好的治疗效果。

1.1 减少Aβ的产生

β-分泌酶（BACE1，β 位点淀粉样前体蛋白裂解酶 1）和 γ-分泌酶的活性似乎在 Aβ 产生中起关键作用。因此，它们的抑制成为减少 Aβ 产生的潜在策略。BACE1 抑制剂阻断 Aβ 产生的关键步骤。过去几年开发了多种 BACE1 抑制剂，但只有五个达到 III 期临床试验（verubecestat、lanabecestat、atabecestat、umibecestat 和 elenbecestat）。临床试验的结果表明这五种药物都能有效降低 AD 患者脑脊液 （CSF） 中的 Aβ 水平。然而，这五种化合物均由于缺乏认知或功能益处而宣布Ⅲ期临床试验失败[2]。

靶向γ-分泌酶是减少Aβ 产生的另一个策略，目前有两种γ-分泌酶抑制剂（semagacestat 和avagacestat）和一种γ-分泌酶调节剂（tarenflurbil）进入临床研究阶段。Semagacestat 是第一个进入 III 期临床试验的γ-分泌酶抑制剂，但是两项大型试验的结果表明在治疗轻度至中度AD患者中Semagacestat没有表现出益处，并且会导致皮肤癌和感染等不良反应[3]。无独有偶，同为γ-分泌酶抑制剂的avagacestat也同样表现出皮肤癌患病率的升高。

1.2 防止Aβ聚集

Aβ在寡聚物，原纤维中的聚集以及淀粉样斑块沉积是引发AD突触功能障碍和神经元丢失的诱因。因此，防止Aβ聚集可能是改善AD疾病的合理治疗策略。Aβ聚集抑制剂与可溶性 Aβ 肽结合，抑制其聚集成寡聚体并防止随后的神经毒性。这些年来已经研究了两种 Aβ 聚集抑制剂：鲨肌醇（scyllo-inositol）和高牛磺酸（tramiprosate）。

鲨肌醇并未能在针对轻度至中度 AD 患者的II期临床试验中显示出临床疗效，并且试验结果还显示出在鲨肌醇最高剂量下会引起严重的不良反应。在研究高牛磺酸治疗轻度至中度 AD 患者的III期临床试验中，在治疗组和对照组之间的认知评分方面没有显著差异。通过对试验数据的进一步分析发现，在入组患者中ApoE4 纯合子患者亚组具有临床益处。基于这个发现，高牛磺酸的前药ALZ-801由Alzheon公司开发出来，目前正在研究中[4]。

1.3 促进Aβ清除

Aβ 积累和聚集是 AD 神经退行性进展的主要原因，通过特定的抗 Aβ 抗体促进其清除是一种合理的策略。靶向 Aβ 的免疫疗法分为两种方法：诱导免疫系统产生自身抗体（主动免疫）或直接注射外源抗体（被动免疫）。在过去的十年中，这两种方法都得到了广泛的研究[5， 6]。

主动免疫疗法通过注射 Aβ 或其片段刺激患者免疫系统产生针对 Aβ 的抗体。 AN-1792 是第一个经过临床测试的抗 2002年，一项涉及轻度至中度AD患者的II期临床试验被中止，主要是因为有6%的接受治疗的患者发展为无菌性脑膜脑炎。但是，AN-1792 在清除大脑中的淀粉样斑块方面显示出令人鼓舞的结果。目前阿米洛肽 （CAD106）、ABvac40等多个产品的临床试验正在进行中，预计在不久的将来将完成。

被动免疫疗法包括注射针对 Aβ 或其聚集形式的单克隆抗体。迄今为止，这种方法在临床试验中得到了最多的研究。五种抗体已进入 III 期临床试验：bapineuzumab、solanezumab、crenezumab、gantenerumab 和 BAN2401。2021年6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Aducanumab（又称Aduhelm，阿杜那单抗）用于治疗阿尔茨海默病[7]。Aduhelm不仅是近20年来第一个被批准用于治疗AD的药物，而且也是第一个被批准用于直接改变AD病理生理学特征（β-淀粉样蛋白的单克隆抗体聚集）的药物。但Aduhelm上市的道路是坎坷的，也是有争议的。尽管这些抗体在降低 CSF 生物标志物水平和 Aβ 斑块方面显示出一些有效性。但是使用这些单克隆抗体均未表现出AD患者认知水平的明显改善。除此以外，还有其他抗 Aβ 抗体包括 GSK933776、donanemab （LY3002813） 和 ponezumab进入临床阶段，其中ponezumab虽然安全且耐受性良好但在II 期临床试验中未显示临床益处或脑脊液生物标志物发生变化而被迫中止。

2 抗tau治疗

tau蛋白在细胞骨架微管的组装和稳定中具有重要作用。研究表明，tau的过度磷酸化降低了其与微管结合的亲和力[8]。这种tau-微管连接的破坏导致微管功能障碍，并增加p-tau的细胞溶质水平，从而聚集和形成NFT。抗 tau 治疗包括防止 tau 过度磷酸化和聚集、稳定微管和促进 tau 清除。

2.1 防止tau过度磷酸化

tau 磷酸化涉及多种蛋白激酶，其中，糖原合酶激酶 3-β （GSK-3β）在该过程中发挥着最重要的作用，因此，抑制 GSK-3β 被认为是 AD 治疗中的一种合理策略。Tideglusib 是一种不可逆的 GSK-3β 抑制剂，虽然在临床前研究中显示出积极的结果，导致 tau 磷酸化、Aβ 沉积和神经元丢失的减少，但是在一项涉及轻度至中度 AD 患者的II期临床试验中，它未能减轻认知或功能障碍[9]。Lithium也被认为是GSK-3β有效的抑制剂，但是其作用机理和临床结果需要进一步验证。

2.2 防止tau聚集

甲基亚砜氯化铵（通常称为“亚甲基蓝”，甲基亚砜氧化形式的盐）在体外显示出对tau聚集的抑制作用。一项II期临床试验表明，轻度至中度AD患者的认知功能得到了改善。然而，甲基亚砜氯化铵受到低耐受性限制[10]。基于此，一种亚甲基蓝的还原衍生物隐色甲硫堇双（hydromethanesulfonate）（LMTM）被研发出来。虽然LMTM在涉及轻度至中度AD的III期试验中未能减缓认知或功能衰退，但是对数据的重新分析表明，LMTM单一疗法可能具有潜在的益处。为了证实这一假设，一项比较低剂量（每天8毫克和16毫克）LMTM和“安慰剂”的III期临床试验正在进行中，预计2022年12月完成。

2.3 稳定微管

Davunetide是一种能稳定神经元和神经胶质细胞微管的肽，尽管其确切的作用机理尚不清楚，但是在临床前研究中显示阳性结果。在AD 受试者中鼻内给药的 II 期临床试验中，Davunetide显示出良好的安全性，但认知评分没有显著改善。另一種微管稳定剂Epothilone D （BMS-241027）在轻度 AD 患者中进行了 I 期试验，以评估安全性和药效学效应。该试验于 2013 年完成，但迄今为止尚未公布任何结果。

2.4 促进 tau 清除

在这促进Aβ清除的方法遇到重重困难之后， Tau 免疫疗法在过去几年受到越来越多的关注。主动和被动免疫这两种策略都旨在产生或使用专门针对 tau 蛋白病理性构象异构体的抗体，而不与正常 tau 蛋白（非病理性 tau）发生反应。因此，促进异常 tau 的清除有望减少神经元丢失和临床症状。

抗 tau 疫苗可诱导患者的免疫系统产生针对致病形式 tau 蛋白的抗体。AADvac1 是第一个进入临床试验的抗 tau 疫苗。2019 年 9 月，公布的II 期临床试验结果显示，AADvac1 显示出阳性免疫原性（98.2% 的患者产生了特定的抗 tau 抗体），并被证实安全性和耐受性良好的。此外，AADvac1 导致血液和脑脊液生物标志物发生统计学上的显着变化，表明其具有减缓 tau 病理进展的潜力。ACI-35 是另一种抗 tau 疫苗， 2013 年，ACI-35 在轻度至中度 AD 患者中的 I 期试验已经开始，但直到现在还没有公布结果。

在被动免疫治疗中，注射针对tau蛋白异常形式的单克隆抗体，目前已被广泛探索。迄今为止，四种抗tau抗体（Gosuranemab、Tilavonemab、Semorinemab和Zagotenemab）已进入II期试验，试验正在进行中。

结论：综上所述，尽管目前正在研究有前景的药物，但仍需进一步研究，以更好地阐明AD的发病机制，从而找到新的生物标志物和新的靶点，从而开发出真正的疾病修饰疗法。

参考文献：

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[10] C.M. Wischik， R.T. Staff， D.J. Wischik， P. Bentham， A.D. Murray， J.M. Storey， K.A. Kook， C.R. Harrington， Tau aggregation inhibitor therapy： an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease， Journal of Alzheimer's disease ： JAD， 44 （2015） 705-720.

作者簡介：郭庆洁+女+山东省滨州市人+1990年2月+汉族+硕士+助教+淄博职业学院（山东省淄博市）+255314+非酒精性脂肪肝的分子机制研究