D-二聚体在评估非小细胞肺癌转移及预后中的应用价值

何 超 湖南省胸科医院，湖南省长沙市 410000

随着外部环境的变化，肺癌已经成为我国最常见的恶性肿瘤，也是我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占据所有肺癌的八成左右，且以鳞癌和腺癌为主，患者就诊发现时多已为中晚期，预后较差[1-2]。目前，临床根据NSCLC的分期选择合适的术式，但患者的5年生存率仍不容乐观。近期的研究表明，NSCLC患者的D-二聚体水平会显著升高。D-二聚体本身作为纤溶系统异常和血液高凝状态的指示剂，能间接提示恶性肿瘤的发生，尤以NSCLC为甚[3]。本文旨在探讨D-二聚体和NSCLC的转移、预后之间的关系，为临床的诊治和预后判断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018年6月—2019年12月收治的NSCLC患者120例作为观察组，其中男65例，女55例；年龄30～80岁，平均年龄(62.3±5.2)岁；病理分期：Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例；组织分型：腺癌102例，鳞癌18例；有淋巴结远处转移患者63例，无淋巴结远处转移57例。其中所有的Ⅰ～Ⅲ期患者均接受手术治疗，包括全肺、肺叶或楔形切除，然后进行化疗；对于Ⅳ期NSCLC患者无法接受手术治疗的患者则直接进行化疗，化疗周期为2～3个周期。此外，选择同期来我院治疗的60例良性肺部病变患者为良性病变组，其中男32例，女28例；年龄30～80岁，平均年龄(63.5±4.6)岁。另外选择同期来我院进行体检并确定健康的体检人员60例为对照组，其中男34例，女26例；年龄30～80岁，平均年龄(63.1±4.9)岁。两组患者的性别和年龄之间经统计学分析无明显差异(P>0.05)。本研究上报两院伦理委员会，通过批准并在其监督下执行。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)所有患者及健康体检者均自愿参与本研究，签署知情同意书；(2)观察组所有患者均符合2009年国际抗癌联盟(UICC)以及国际抗癌研究会(IASLC)中关于非小细胞肺癌的诊断标准、临床分期和TNM分期[4]；(3)观察组和良性病变组所有患者均经过痰细胞学、纤维支气管镜毛刷和(或)病理学确诊，观察组所有患者均经过CT、B超和(或)MRI检查确诊；(4)对照组均为健康体检者；(5)观察组在参与本研究前未接受手术或放化疗治疗，在入组后先检测D-二聚体，然后再进行手术或放化疗。排除标准：(1)静脉血栓形成或抗凝治疗、高血压、心脑血管疾病、糖尿病、急慢性炎症性疾病或曾患有恶性肿瘤患者；(2)严重肝、肾功能损伤的患者；(3)小细胞癌或其他系统癌症患者；(4)因各种原因导致的治疗依从性差和哺乳期、妊娠期女性患者；(5)有手术、放化疗禁忌证的患者。

1.3 方法 观察组和良性病变组在进行治疗前和治疗后1～3d时于晨间使用枸橼酸钠抗凝管抽取空腹静脉血3ml并及时送至我院检验科，在1h内完成检验。健康体检者在体检时完成血液采集，并1h内送检完成检验。检验科使用PRECIL普利生C3510血凝仪进行检测，检查试剂也使用PRECIL普利生配套的D-二聚体试剂。检验科PRECIL普利生C3510全自动血凝仪每日进行质量控制，对每批次试剂进行定标，并参与省内室间质控，以保证检测结果的准确性。

1.4 疗效评价 根据WHO 实体肿瘤疗效评价标准将患者预后分为4个等级，完全缓解(CR)：影像学上无肿瘤显示；部分缓解(PR)：肿瘤缩小，直径乘积治疗后/治疗前≤0.5；无变化(NC)：肿瘤直径乘积治疗后/治疗前为 0.5～1.25；进展(PD)：肿瘤直径乘积治疗后/治疗前>1.25。

2 结果

2.1 三组患者D-二聚体水平比较 经统计学分析三组患者D-二聚体水平比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组和良性病变组D-二聚体水平比较差异无统计学意义，而观察组患者D-二聚体水平则显著高于对照组和良性病变组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组患者D-二聚体水平比较

2.2 观察组中不同病情患者的D-二聚体水平比较 观察组患者中，临床分期为Ⅰ～Ⅱ期患者的D-二聚体水平显著低于Ⅲ～Ⅳ期患者，且有淋巴结远处转移患者的D-二聚体水平高于无淋巴结远处转移，差异有统计学意义(P<0.05)，而鳞癌患者和腺癌患者的D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 观察组中不同病情患者D-二聚体水平比较

2.3 D-二聚体水平和肺癌预后关系分析 根据治疗效果将观察组分为四个亚组，即CR、PR、NC和PD组。观察组四个亚组间预后越好的患者D-二聚体水平越低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 D-二聚体水平和肺癌预后关系分析

2.4 术前D-二聚体水平和NSCLC患者预后生存期关系分析 120例随访患者术前D-二聚体水平为(0.91±0.64) mg/L，以均值0.91mg/L为分界将观察组患者分为高值组和低值组。统计两组生存期，观察组中D-二聚体高值组的生存期明显低于低值组，差异有统计学意义(χ2=43.285，P<0.05)，见图1。

图1 D-二聚体和生存期关系分析

3 讨论

随着环境的不断恶化，肺癌已经成为我国城市最主要的恶性肿瘤，具有很高的致死率和致残率。随着医学对恶性肿瘤的研究不断深入，包括NSCLC在内的恶性肿瘤和患者机体抗凝—纤溶系统异常之间的关系已经得到广泛认可。研

究显示[5]，血液高凝状态对肿瘤的发展有促进作用。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ交联后，经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物，主要来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能，机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高，其增高或阳性见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等[6-7]。

近期的研究证实[8]，D-二聚体和肉瘤的侵袭、转移以及TNM分期都有密切联系，此外，许多恶性肿瘤也会发现D-二聚体的显著升高。邓美玉等[9]发现，在NSCLC中D-二聚体、纤维蛋白原和患者的身体状况密切相关，可以作为NSCLC的预测指标。本文中，相对于健康人群和肺部良性病变，非小细胞肺癌患者的D-二聚体明显升高，且在Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者的表达水平也高于Ⅰ～Ⅱ期的NSCLC患者，差异有统计学意义，与上述观点相同。

D-二聚体在许多发生远处转移的恶性肿瘤中的表达会明显升高，明显高于未发生远处转移的恶性肿瘤[10]。在NSCLC中，D-二聚体是否和肿瘤的远处转移有关尚有争议[11]，本文对63例发生淋巴结远处转移的NSCLC患者和57例未发生转移患者的D-二聚体进行比较，明确地发现发生了转移的NSCLC患者D-二聚体水平明显高于未转移患者，但至于以多少D-二聚体为分界点来判定NSCLC是否发生转移，本文未能涉及，期望在以后的研究中进一步探讨。

有研究发现[12]，血浆D-二聚体表达水平和NSCLC患者无病进展生存期相关，而未证实和患者的预后生存时间相关。而在王佳丽等[13]的研究中，D-二聚体作为NSCLC的独立危险因素存在，并高水平的D-二聚体预示着患者预后较差，可以作为NSCLC的预后预测指标。本文中以观察组患者D-二聚体平均值为分界，将观察组120例患者分为高值组和低值组，发现低值组患者的生存期明显优于高值组。

综上所述，D-二聚体检测可以用于临床非小细胞肺癌的转移和预后的评估分析。