以发热为主要症状的肺隐球病1例并文献复习

王佳岳 黄洁 华毛

肺隐球菌病是由隐球菌侵入肺部引起的一种急性或亚急性真菌感染性疾病。目前我国肺隐球菌感染病例较少，多呈散发性，但近年来随着气候变暖、HIV感染、恶性肿瘤、器官或干细胞移植以及自身免疫性疾病的免疫功能低下人群不断增加，肺隐球菌感染的发生率上升，已成为对公共卫生的严重威胁[1]。虽然目前对隐球菌的相关研究较多，但高寒地区发病率较低，临床医生的相关知识不足，对该病存在较高的漏诊率。现报道1例我科收治的肺隐球菌病患者诊疗过程，旨在提高临床医师对该疾病的认识，为诊断及治疗提供帮助。

1 临床资料

患者，男，47岁，水电厂职工，因“间断发热2周，发现胸腔积液2d”于2020年12月30日收入我科。患者入院 2周前无明显诱因出现发热、畏寒，最高体温39.7℃，伴全身肌肉酸痛，无咳嗽、咳痰、胸闷、气短等不适症状，就诊于当地医院，该院完善胸部CT检查（2020年12月28日）提示：左肺下叶近胸膜处结节，左肺多发结节，左肺下叶感染、纤维灶，左肺胸腔积液，双侧胸膜局限性增厚（见图1）。 诊断为肺部感染、胸腔积液、肺结节，给予柴胡注射液、抗病毒注射液、克林霉素注射液静点，治疗 3d后患者症状缓解，但病灶吸收不明显。患者为明确病灶性质来我科就诊。患者既往体健，否认自身免疫性疾病及HIV等疾病史，否认鸽子等鸟类接触史。查体：口唇无发绀，听诊双肺呼吸音清，左下肺可闻及胸膜摩擦音；余查体阴性。

图1 2020年12月28日胸部CT

入院后检查：pH 7.418，PaO269mmHg，PaCO238.4mmHg，SaO294%，WBC 7.63×109/L，NEUT% 73.1%，RBC 5.45×1012/L，Hb 176.0g/L，PLT 253×109/L， CRP <3.80mg/L，ESR 7mm/h，PCT <0.072ng/ml， CA 125 249.90U/ml。胸水常规及生化提示渗出液。血生化、ANA抗体谱、痰涂片、结核相关检查、气管镜、肺泡灌洗液等未见异常。入院后给予抗感染、胸腔置管引流等对症处理，患者诉症状明显缓解，但复查胸部CT（2021年1月11日）与2020年12月31日CT对比示：左肺下叶前内基底段胸膜处软组织结节灶较前缩小，现相邻部位胸膜明显增厚，周围支气管轻度扩张伴渗出及条索灶。综合分析：患者以发热为首发症状，未诉其他不适，影像学检查提示：左肺下叶结节样软组织病灶，入院时考虑感染，行抗感染治疗后周围病灶较前略有吸收，但团块状结节未见明显变化，左肺下叶结节不排除特殊感染及肿瘤可能。因此与患者沟通，建议行肺穿刺活检以明确诊断，但因我院检查手段有限，建议患者外院检查，患者随即出院。2021年1月22日于某院行肺穿刺活检病理报告示：镜下表现为坏死及炎症细胞浸润，特殊染色：PAS（+），六胺银（+），抗酸染色（-），符合新生隐球菌感染。该院给予氟康唑注射液400mg qd静滴治疗，7d后改用氟康唑胶囊序贯治疗（400mg/d，口服，疗程6个月），患者出院。2021年4月20日于我院门诊随诊，复查胸部CT（见图2），治疗效果显著，病灶明显吸收。

图2 2021年4月20日胸部CT

2 讨论

2.1 流行病学了解肺隐球菌病的流行病学可以使临床医师更加深入地认识该疾病，为诊疗提供思路。国外流行病学调查显示，肺隐球菌病发病率总体较低，但其发病率在不同国家地区具有显著差异，哥伦比亚的年平均发病率为0.07/1000000，新西兰与其类似，发病率达0.09/1000000；然而，有些地区和人群的发病率较高，如巴布亚新几内亚（43/1000000）、居住在北领地的澳大利亚土著居民（6.3/1000000）和加拿大不列颠哥伦比亚省（5.8/1000000）[1]。国内相关流行病学研究较少，但我国人口众多，且大部分国土处于温带及亚热带地区，有利于真菌感染及流行。一项研究发现，中国南方地区禽类粪便隐球菌分离数明显高于北方地区，但缺乏西部地区数据[2]，青海省地处青藏高原，全年气候寒冷、干燥，肺隐球菌病因其罕见，难以引起重视。

隐球菌包含约 30余种种属，但导致人类肺隐球菌病的主要有两种，即新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隐球菌 （Cryptococcus gattii）。新生隐球菌的流行病学特征比较清楚，该菌在免疫功能低下和免疫功能正常的宿主中均可引起疾病。相反，格特隐球菌曾一直被认为好发于免疫功能正常宿主。然而，目前已有报道发现，免疫功能低下可能是格特隐球菌感染的危险因素[3]。这些菌种在临床表现上的差异可能主要由宿主的易感性决定，因此有必要对其各种血清型有所了解。新生隐球菌主要有A、D和AD三种血清型，相应的基因型为VNⅠ、VNⅡ，VNⅣ，VNⅢ。格特隐球菌主要有 B型和 C型两种血清型，两种血清型的基因型均为 VGⅠ、VGⅡ、VGⅢ、VGⅣ[4]。新生隐球菌呈全球性分布，且与鸟类栖息地有关，在大多数感染中，新生隐球菌的A血清型为主要流行菌株。格特隐球菌感染多呈散发，但在美国及加拿大已有流行报告，发病率有上升趋势，目前在树木及腐木中被分离出来，引起我国肺隐球菌感染基因型主要为VGⅠ型，相较于新生隐球菌较少引起中枢神经系统症状，且对抗真菌治疗的敏感性低于新生隐球菌[1，5]。

2.2 临床表现肺隐球菌病的临床表现无特异性，免疫功能正常与免疫功能低下患者临床表现可有明显差异。研究发现，大多数无免疫抑制患者可无症状或症状不明显，免疫功能低下患者相较于免疫功能正常患者有更多临床症状，最常见的为发热、咳嗽、咳痰、胸闷、气短、乏力等[6]。国内一项回顾性研究显示，与既往认为肺隐球菌病常发生于免疫功能低下患者不同，约60%的肺隐球菌病发生于免疫功能正常人群，大多数患者并无明显临床症状，因胸部影像学异常而就诊[7]。本例患者首发症状即为发热，无其他不适，复查胸部CT时发现肺部占位性病灶，故入院治疗。

2.3 辅助检查

2.3.1 病理学检查 组织病理学检查仍是目前诊断肺隐球菌病的金标准。肺隐球菌病的影像学表现缺乏特异性，病原学检查存在阳性率偏低等问题。有条件的医院采取B超引导下肺穿刺活检或经支气管肺活检等手段获取组织标本行病理学检查，并采取特殊染色可提高阳性率，减少漏诊[8]。该患者入住我院时，因我院医疗条件有限，因此暂未行肺穿刺活检。

2.3.2 病原学检查 隐球菌广泛存在于自然界，但不是人体定植菌，因此可反复留取痰标本、胸腔渗出液以及支气管肺泡灌洗液等体液标本行涂片培养，一旦涂片发现肺隐球菌及培养阳性即可做出诊断，但隐球菌病存在病原学检查阳性率偏低的问题，因此可能对患者的抗真菌治疗产生不利影响。

2.3.3 隐球菌抗原检测 隐球菌抗原检测相较于组织病理学及病原学检查具有简便、快速的优势，国内有文献表明，肺隐球菌荚膜多糖抗原检测的敏感性和特异度分别为98.1%和100.0%，因此可作为早期诊断肺隐球菌病的方法[9]。目前隐球菌的抗原检测主要以血清及脑脊液为标本，采取的检测方法主要有乳胶凝集试验（LA）和侧流免疫层析法（LFA）。基于2006年侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）关于侵袭性肺部真菌感染的确诊标准尚未将肺隐球菌荚膜多糖抗原检测作为确诊标准[10]，虽有研究证实肺隐球菌荚膜多糖抗原检测具有较高的灵敏度及特异度[11，12]，并有文献建议将阳性结果作为开始抗隐球菌治疗的依据[8]，但临床应用需慎重。

2.3.4 影像学检查 影像学检查在肺隐球病的诊断中起着至关重要的作用，但肺隐球菌病影像学表现多样，临床医师因经验不足易误诊。免疫功能正常患者和免疫功能低下患者影像学表现具有差异性。在一项回顾性研究中发现，免疫功能正常患者影像学表现常呈结节或肿块型，病灶较为局限，多位于外周近胸膜处，肿块周围可有毛刺，伴或不伴胸腔积液，且多个病灶较单个结节更为常见[13]。免疫功能低下患者影像学表现较为复杂，除表现为结节及肿块外，可表现为结节或肿块内空洞现象。此外，相较于免疫功能正常患者免疫功能受损患者更易出现磨玻璃样影。另外，就病灶好发部位而言，相关研究结果差异较大，Kishi等[14]研究显示肺隐球菌病好发于下叶，而Lindell等[15]报道肺隐球菌病常见于中上叶，并且呈随机分布。Sui等[16]研究未发现肺隐球菌病类似于大叶性肺炎样的大片渗出及实变、胸腔积液、纵隔淋巴结肿大。Qu等[17]报道30.8%的患者存在淋巴结肿大。以上研究结果出现差异可能是由于该病发病率较低，样本量偏小所致。因此，多种多样的影像学表现使该病常被误诊为肺癌、肺结核或肺炎，这与本病例的表现相吻合。当患者出现相应的临床及影像学特征，抗感染治疗效果不明显时，应考虑到本病可能。

2.4 诊断及鉴别诊断

2.4.1 诊断 目前国内外尚缺乏肺隐球菌病的诊断治疗指南，2006年侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）中指出，侵袭性肺部真菌感染的确诊标准包含宿主因素、临床特征、微生物学、组织病理学四个方面。肺隐球菌病常好发于免疫功能低下人群，但近年来免疫功能正常人群患病率有上升趋势，临床特征则无特异性，部分患者甚至可无临床症状。微生物学是指肺组织、胸腔积液、血液等标本真菌培养阳性，但隐球菌病仍存在病原学检查阳性率偏低的问题。近年来抗原检测技术的快速发展，为基层医疗机构隐球菌病的诊断提供了条件，但相关指南未将此项检查纳入诊断标准，制约了隐球菌的诊断。截至目前，肺隐球菌病的确诊仍有赖于组织病理学检查。对疑似肺隐球菌病患者常规进行薄层 CT检查，如影像学结果提示结节、肿块、磨玻璃样影等异常情况，在排除引起此类症状的相关疾病后，应完善组织病理学检查，不但可以明确诊断，对该病的鉴别诊断也有重要意义。

2.4.2 鉴别诊断 肺隐球菌病的临床表现缺乏特异性，影像学表现多种多样，因此认识并了解影像学表现相似的疾病对隐球菌病的诊断有重要意义。免疫功能正常的患者影像学表现大多为近胸膜处的结节或肿块，边缘可有毛刺。此类患者应与肺癌、肺结节、韦格纳肉芽肿病相鉴别。免疫功能低下患者影像学表现多种多样，可表现为空洞、渗出、实变等征象，需与肺脓肿、肺结核、细菌性肺炎等疾病相鉴别。

2.5 治疗肺隐球菌病治疗的目的在于控制疾病的进展以及预防隐球菌性脑膜炎的发生，以降低死亡率。2019年日本医学真菌学学会（JSMM）发布了隐球菌病的诊断和治疗指南，其中指出针对肺隐球菌病的治疗，需根据患者自身免疫情况及病情严重程度制定个体化治疗方案[18]。抗真菌药物治疗应分为诱导治疗、巩固治疗和维持治疗三个步骤。无论自身免疫情况如何，对无症状、轻中度患者采用氟康唑治疗。对于严重的或合并中枢神经系统感染的肺隐球菌病，JSMM及美国胸科学会均推荐首选两性霉素 B联合氟胞嘧啶抗真菌治疗方案[19]。

2.6 预后近年来随着抗原检测技术的广泛应用以及组织病理学检查技术的发展，肺隐球菌病的早期诊断率有了明显提高，加之早期及时治疗，多数未经播散的肺隐球菌病预后较好。本例患者应用氟康唑胶囊 400mg/d，3个月后复查胸部CT，肺部病灶较前明显好转。

肺隐球菌病发病率较低，其临床表现缺乏特异性，影像学表现多种多样，一旦临床医师对其认识不足，很可能发生误诊、漏诊情况，因此当患者胸部影像学出现异常时，在排除其他常见病、多发病后应考虑肺隐球菌病可能，及时完善隐球菌抗原检测，有条件的医院应行经皮肺穿刺活检。