早产儿暂时性低甲状腺素血症的影响因素分析

单照茜 宋春兰 朱琳 崔君浩

早产儿暂时性低甲状腺素血症（Transient hypothyroxinemia of premature，THOP）是早产儿暂时性甲状腺功能障碍最常见的类型，主要表现为四碘甲状腺原氨酸（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）水平低，但促甲状腺激素（TSH）正常[1，2]。研究表明，甲状腺激素对婴儿神经系统及体格发育极为关键[2]。维生素D是一种类固醇衍生物，早产儿维生素D缺乏和不足的发生率较高[3]，出生后补充维生素D已成为共识[4]。研究发现维生素D与多种早产儿疾病，如呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎、黄疸及早产儿感染性疾病等具有一定的相关性[5～9]。体外研究显示，维生素D可调节垂体TSH分泌及促进大鼠甲状腺细胞生长[10]。但目前有关早产儿维生素D水平与甲状腺功能关系的研究较少。本研究旨在进一步研究维生素D水平与早产儿THOP的关系，为防治早产儿THOP提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2019年1～12月胎龄<36周并于出生后24h入住我科的早产儿437例为研究对象。根据生后7d是否诊断为THOP分为THOP组和非THOP组。排除标准：母亲患甲状腺疾病、孕期吸烟、应用影响甲状腺功能药物，早产儿患严重先天性畸形及资料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 收集母亲分娩时年龄、学历、孕期合并症、产前3个月补充维生素D及产前应用糖皮质激素情况。目前我国孕产妇维生素D推荐摄入量为600U/d[11]。故根据产妇产前3个月补充维生素D的情况分为未补充、补充不足（间断补充或每日补充<600U/d）和足量补充（每日补充≥600U/d）。记录早产儿胎龄、出生体重、性别、分娩方式、是否为多胎、Apgar评分、出生季节、是否应用白蛋白、多巴胺（DA）、肺泡表面活性物质（PS）以及机械通气等情况。

1.2.2 标本采样及检测 采集早产儿出生时和出生后7天清晨空腹外周静脉血2ml。免疫化学发光法测定血清总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和TSH。采用英国IDS公司酶联免疫试剂盒进行25-（OH）D检测。操作步骤均严格按照说明书执行。患儿治疗方案均相对稳定，且无维生素类药物及钙剂服用史。

1.2.3 诊断标准 ①THOP诊断标准：血清TT4浓度在出生后第7天总体所测值的第10百分位（P10）以下，TSH浓度在正常范围或低于正常范围（<10μIU/ml）[12]。②按照《儿童微量营养素缺乏防 治建议》，血清25-（OH）D>20ng/ml（50nmol/L）为正常，15～20ng/ml（37.5～50nmol/L）为不足，<15ng/ml （37.5nmol/L）为缺乏，≤5ng/ml（12.5nmol/L）为严重缺乏[13]。③PS应用指征：胎龄小于28周，无论母亲分娩前是否应用糖皮质激素；新生儿出生后出现进行性加重的呼吸困难，且胸片提示呼吸窘迫综合征。机械通气指征：参见《实用新生儿学》[1]。DA应用指征：低血压经扩容不能纠正、排除血容量不足且持续4h以上的少尿或无尿。

1.3 统计学方法采用SPSS 16.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用Wilcoxon秩和检验；单因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早产儿一般情况比较本研究共纳入437例早产儿，其中THPO组59例、非THOP组378例。两组在分娩方式、性别、多胎、小于胎龄儿、窒息、出生季节、持续气道正压通气治疗（CPAP）应用方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。THOP组患儿在胎龄和出生体重方面显著低于非THOP组，而在应用PS、应用DA、机械通气及出生时和出生后7天25-（OH）D缺乏与严重缺乏占比方面显著高于非THOP组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组在出生时25-（OH）D及出生后7天25-（OH）D的各个缺乏程度方面差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 早产儿一般情况比较[n（%）]

2.2 母亲一般情况比较两组在母亲受教育程度、产前激素应用、妊娠期糖尿病、产前维生素D补充方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。但THOP组母亲年龄和妊娠期高血压发生率均高于非THOP组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 母亲一般情况比较[n（%）]

2.3 两组早产儿出生时和出生后7天血清25-（OH）D 水平比较两组早产儿在出生时和出生后7天的25-（OH）D水平比较差异均有统计学意义（P<0.05），且两组出生后7天的25-（OH）D水平均低于出生时的，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组早产儿出生时和出生后7天血清25-（OH）D 水平比较（±s，nmol/L）

表3 两组早产儿出生时和出生后7天血清25-（OH）D 水平比较（±s，nmol/L）

组别 例数 出生时 出生后7天 t P THOP组 59 34.74±11.12 21.79±12.05 9.18 <0.05非THOP组 378 42.76±4.90 36.46±17.87 6.63 <0.05 t-9.44 -6.09 P<0.05 <0.05

2.4 早产儿发生THOP影响因素的Logistic回归分析单因素Logistic回归分析结果显示：胎龄、出生体重、应用PS、DA、机械通气、母亲年龄、妊娠期高血压、出生时25-（OH）D和出生后7天25-（OH）D是THOP的影响因素，其中胎龄和出生体重是保护因素，应用PS、DA、机械通气、母亲年龄、妊娠期高血压、出生时25-（OH）D和出生后7天25-（OH）D是发生THOP的危险因素。见表4。

表4 早产儿发生THOP的单因素Logistic回归分析

续表4

3 讨论

甲状腺激素在早产儿生长发育中具有重要作用，即使围产期存在暂时性甲状腺功能低下也可能导致早产儿不可逆的脑损伤，引起早产儿认知能力下降、脑瘫等。THOP是最常见的甲状腺功能低下的表现，特征性表现为TT4和FT4明显降低，但TSH水平正常[14]。THOP多见于早产儿，尤其是早产极低出生体重儿，可能由于下丘脑-垂体-甲状腺轴发育不成熟导致暂时性的甲状腺功能障 碍[15]。但THOP的病因尚不完全明确，目前维生素D 在肌肉、心血管、糖尿病、癌症、自身免疫和炎症反应等中的作用逐渐被关注[16]，而其与甲状腺疾病的关系成为研究热点。多个研究表明，维生素D缺乏和（或）维生素 D受体基因多态性可影响免疫细胞的凋亡，导致甲状腺损伤[17～19]。同时研究发现出生后第7天T4降至最低值，且由于TT3、FT4、FT3、TSH及甲状腺球蛋白在THOP评估中存在局限性和非特异性，因此第7天时的TT4值被认为更适宜用于评价早产儿是否发生THOP[20]。故本研究采用出生后7天为诊断THOP的观察节点。

维生素D是一种多效类固醇激素，皮肤光照合成是人体中维生素D的主要来源，其他来源于食物和某些维生素D制剂。维生素D首先在肝脏经单氧酶系统中的羟化酶生成25-（OH）D，然后由血浆中特异性球蛋白转运至肾小管上皮细胞，在1-α羟化酶作用下，转变为1，25-二羟维生素D[1，25-（OH）2D]，即活性维生素D。因此血清25-（OH）D是维生素D代谢的中间产物，又是合成活性1，25-（OH）2D的前体，是人体血液中主要的循环形式，临床上常通过检测25-（OH）D水平来确定维生素D的状态[21]。25-（OH）D在细胞代谢、胎儿宫内生长和体内氧化应激平衡中发挥重要作用，缺乏25-（OH）D可导致多种疾病发生[22，23]。本研究结果显示THOP组出生时和出生后7天的25-（OH）D缺乏与严重缺乏比例明显高于非THOP组，差异有统计学意义；但在非THOP组中出生后7天的25-（OH）D<15ng/ml也存在较高的比例；单因素分析也提示出生时和出生后7天25-（OH）D水平均对THOP的发生有影响。因此，25-（OH）D水平与THOP的发生可能存在相关性，低25-（OH）D水平是早产儿THOP的又一危险因素。

维生素D缺乏普遍存在，已成为全球性的公共卫生问题。早产儿是维生素D缺乏的高危人群，THOP可使早产儿疾病发生率和死亡率升高，并可导致远期神经发育障碍。本研究发现低25-（OH）D水平是早产儿THOP发生的危险因素。因此，加强孕期和出生早期维生素D 的补充能预防THOP的发生，改善早产儿的远期预后。