C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1在肥胖相关代谢性疾病及心血管疾病中作用的研究进展

张丽秀 梁红萍

补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1(tumor necrosis factor-associated protein 1,CTRP1)是新近发现的一种与脂联素同源的脂肪因子，主要由脂肪组织分泌，广泛表达于人体多种组织中，属于C1q/TNF蛋白超家族成员，其生物学功能丰富, 可调节糖脂代谢、抑制炎症反应，并对心血管疾病发挥保护作用。其中，与糖脂代谢有关的功能主要是促进糖原合成，促进脂质摄取，加速脂肪酸氧化，提高胰岛素敏感性。在心血管疾病中，CTRP1通过参与新生毛细血管的生长、心肌纤维化等多种生理及病理过程，对心肌梗死、动脉硬化、血管损伤等心血管疾病起保护作用。

肥胖是 21 世纪公认的流行病，为糖尿病、心血管疾病的主要危险因素。近期研究发现脂肪组织不仅是能量储存器官，也是内分泌器官，可分泌一种被称为“脂肪因子”的物质，如脂联素、瘦素、CTRP等。这些脂肪因子在肥胖和其导致的相关疾病发病机制中起桥接作用。本文就 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白家族中，CTRP1的分子结构、表达情况及其在肥胖相关代谢性疾病(肥胖症、2型糖尿病)及心血管疾病(动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭)中的作用做一综述。

1 CTRP1的生物学特征

1.1 CTRP1的分子结构 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白是由Wong等发现在结构序列上与脂联素具有同源性的蛋白质家族。目前，该家族包含15个成员，其中除CTRP4外，均有4个不同的结构域构成：N端的信号肽、短的可变结构域、胶原样结构域与C端的球形结构域，该球形结构域在蛋白家族中高度保守,是发挥生物学功能的主要区域。它们的基本结构为同源三聚体,并且可在此基础上进一步组装成高阶聚合体。

CTRP1是一种分子量为35 kDa的分泌型糖蛋白因子，由281个氨基酸组成，其蛋白序列在进化过程中是高度保守的，人类CTRP1与鼠类CTRP1短N端可变区有53%～100%的同源性，其C端球状结构域有82%～99%的氨基酸同源性。

1.2 CTRP1的表达与调控 CTRP1主要由脂肪组织血管间质细胞表达并分泌到血液中，此外，在心脏、肌肉、肾脏、肝脏、前列腺、卵巢和胎盘等组织都有表达。在人体组织中，CTRP1 mRNA在心脏中的表达比肝、肾等其他许多组织高。CTRP1循环水平和脂肪组织CTRP1mRNA表达受代谢和炎症状态的调节，用胰岛素增敏剂罗格列酮治疗的小鼠，CTRP1mRNA表达上调；脂多糖( lipopolysaccharide,LPS)、炎性因子肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)和白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)可诱导大鼠附睾脂肪组织CTRP1mRNA的表达增加。

2 CTRP1与代谢性疾病

2.1 CTRP1与肥胖症 肥胖被公认为21世纪世界范围内的流行病，是一种慢性低度炎症状态，越来越多的研究证实，CTRP1作为一种抗炎脂肪因子在肥胖症及与肥胖相关并发症的发生、发展中发挥作用。CTRP1转基因小鼠可减少高脂饮食导致的小鼠体质量增加这一状况。Kim等发现糖尿病肥胖大鼠脂肪组织CTRP1的mRNA表达水平升高。这种升高现象可能是由于机体TNF-α和IL-1β等炎症性细胞因子刺激CTRP1的表达，同时有研究表明CTRP1对粘附分子和炎症因子的表达也起到正反馈作用。临床研究发现肥胖症患者血清CTRP1水平升高，且CTRP1 水平与身体质量指数(body mass index,BMI)、腰围(waist circumference,WC)、腰臀比(waist hip rate,WHR)呈正相关。Barbieri等也发现CTRP1与肥胖患者慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)相关，且高水平CTRP1在CKD进展中起保护作用。

2.2 CTRP1与2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM) CTRP1的缺失可破坏能量代谢的稳态，CTRP1基因敲除(Knock out，Ko)小鼠模型相关结果显示，CTRP1 Ko雄性小鼠葡萄糖和胰岛素耐受性明显受损，体内糖脂代谢紊乱。目前，CTRP1调节糖代谢主要有以下两个机制：①CTRP1 激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)P42 /44 信号通路，诱导葡萄糖转运体4(GLUT4)转位到质膜，从而增强肌肉组织对葡萄糖的摄取, 且通过诱导糖酵解增加能量消耗；②改善胰岛素拮抗，提高胰岛素敏感性：丝氨酸残基上胰岛素受体底物1(IRS-1)的磷酸化可导致胰岛素信号转导障碍，最终导致胰岛素拮抗，CTRP1可通过抑制胰岛素受体底物1丝氨酸(IRS-1 Ser)1101的磷酸化提高胰岛素敏感性，增加脂肪细胞对葡萄糖的利用率。此外，CTRP1还可通过调节腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)的信号通路，抑制乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的磷酸化，从而加强骨骼肌脂肪酸的氧化。

临床研究发现，T2DM患者血清CTRP1水平显著增高,且经相关性分析表明,CTRP1与胰岛素分泌呈正相关，与胰岛素敏感性呈负相关；同样地，相关研究表明，CTRP1与妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)胰岛素抵抗有关，妊娠期孕妇CTRP1水平明显低于产后，可能是由于妊娠期胰岛素抵抗升高所致。Bai等证实T2DM患者经2小时75 g口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)试验后血清CTRP1水平显著升高，该研究进一步发现舒张压可以预测血清CTRP1水平。总之，CTRP1在调节糖、脂代谢方面有积极作用。

2.3 CTRP1与高血压 CTRP1被证明是抗低血压蛋白，它通过激活AKT/AS 160信号通路，促进血管紧张素Ⅱ受体1进入细胞膜，进而激活同源基因家族(Rho)/Rho激酶(ROCK)信号通路，诱导血管收缩使血压增高。2008年，Jeon等发现CTRP1在肾上腺皮质肾小球中表达，其通过调节细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、络氨酸激酶上调细胞色素P45011β羟化酶2 (Cyp11b2)，刺激肾上腺皮质肾小球内醛固酮的释放。高血压通常与多种代谢紊乱并存，一些研究表明，高血压患者血清中的CTRP1水平高于正常人。

3 CTRP1与心血管疾病

3.1 CTRP1与动脉粥样硬化 内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞在动脉粥样硬化进展中扮演重要角色。在分子水平上，CTRP1通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/核因子kB(NF-kB)信号通路，增加内皮细胞粘附分子和趋化因子的表达，如细胞间粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)等，增加单核细胞-内皮细胞黏附，并进一步促进动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞形成泡沫细胞，从而发挥促动脉粥样硬化作用。炎症反应与动脉粥样硬化的发生、发展存在密切关系，IL-6与冠状动脉病变严重程度、斑块不稳定性和临床预后有关。CTRP1能有效地诱导平滑肌细胞中IL-6和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的表达，加快动脉粥样硬化进展。

3.2 CTRP1与冠心病 越来越多的证据显示，CTRP1与冠心病(Coronary disease ，CAD)密切相关。体外研究发现冠脉内膜切除术标本及动脉粥样硬化斑块中，CTRP1表达水平增加。国内有研究表明，与对照组相比，CAD患者血清CTRP1水平升高，且与CAD严重程度、TNF-a和IL-6呈正相关。在最新一项前瞻性研究中，首次证明了血清高水平CTRP1与未来发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events ，MACE)的风险增加有显著联系。此外，Majidi等发现CTRP1、CTRP5与男性T2DM风险增加相关，且糖尿病患者血浆CTRP1和CTRP5的比值与颈动脉内膜中层厚度(carotid intima media thickness,cIMT)有关，这些脂肪因子可能在T2DM心脏代谢风险中起到作用，参与冠心病的发展过程。

也有少数研究者指出CTRP1可作为内源性心脏保护因子，具有抗急性心肌缺血损伤作用，CTRP1基因敲除小鼠与野生型(WT)小鼠在缺血损伤(I/R)后，其心肌梗死面积、心肌细胞凋亡和炎症因子均表达增加,且经体外注入过量CTRP1可减轻心肌细胞的损伤，其机制可能是通过激活心肌细胞中的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)/cAMP信号途径发挥抗炎和抗凋亡特性，从而对心脏起到保护作用。另一方面，CTRP1通过cAMP依赖性途径抑制血管平滑肌细胞的生长，减少新生内膜增生，从而阻止病理性血管重塑。此外，CTRP1对药物引起的心脏损伤也有一定保护作用，可通过激活AKT途径来减弱多柔比星诱导的心脏损伤。

3.3 CTRP1与心力衰竭 充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是一种复杂的临床综合征，其原因是心室充盈或射血的任何结构或功能障碍，是各种心血管疾病发展至终末期的表现。CTRP1可通过诱导肾上腺皮质细胞醛固酮生成，参与CHF的发病过程。Yang等研究发现CHF患者血浆和心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue,EAT)中的CTRP1水平较高，且与左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)成正相关。冠心病合并心衰组 CTRP1浓度明显高于正常组，其数值随着患者心功能恶化程度与左室容积扩大而增高。在最新一项研究报道中证实，CTRP1可通过激活AMPK信号通路，增强心功能，缓解压力负荷过重引起的心肌肥厚和纤维化，提示CTRP1可能是一个负调控心肌肥厚进展的关键分子。

综上所述，CTRP1作为一种独特的脂肪因子，在调节能量代谢、炎症反应、血管损伤以及心脏保护等方面具有重要作用，基于CTRP1在葡萄糖和脂质代谢中的调控作用，以及与炎症反应之间的相互作用，可认为CTRP1水平的上调是对代谢紊乱的一种防御，也是改善能量代谢和心脏功能紊乱的一种代偿机制。总体而言，CTRP1可被视为一种代谢异常和心血管疾病的有效预测指标。然而，还需进一步研究与调查CTRP1在调节糖脂代谢与心血管疾病中的潜在机制，以期为临床上代谢性疾病和心血管疾病的研究和治疗提供一个新的靶点。