胃癌寡转移局部治疗研究进展△

刘宏根，杨佩颖

天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300000

胃癌是常见的恶性肿瘤，在国内发病率和病死率分别居第五位和第三位。中国初诊为晚期胃癌的患者占39%～44%，而接受胃癌手术的患者5年内约60%的患者会发生远处转移，晚期胃癌患者预后较差，治疗目标以改善生活质量、延长生存为主，治疗方案则多以全身治疗为主。然而越来越多的证据发现，局限性转移与传统的远处转移不同，局限性转移的肿瘤患者通过积极的局部治疗可达到长期生存。1995年Hellman等提出肿瘤“寡转移”的概念，认为寡转移是存在于原发灶与广泛性全身转移之间的过渡状态，可通过对原发灶和转移灶进行局部治疗实现较长的生存，目前寡转移越来越多地被临床医师接受。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也提出乳腺癌寡转移通过手术、放疗或局部化疗可获得长期生存；结肠癌肝寡转移、肺癌肾上腺寡转移能通过手术改善预后。然而胃癌寡转移的研究相对较少，其发生率、结局及最佳治疗策略尚不清晰。本文对胃癌寡转移概念、诊断和局部治疗进行总结和深入探讨，为胃癌寡转移的临床治疗提供思路。

1 胃癌寡转移的概念

对于寡转移目前尚未有明确定义，寡转移多指处于肿瘤转移的早期稳定阶段，不具备全身播散的倾向，转移灶数目与部位是有限的。然而，目前不同肿瘤寡转移在转移的数量和位置上出现差异。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）认为乳腺癌寡转移为转移灶不超过5个且不一定局限在同一个器官。而对于肺癌寡转移，有学者认为转移灶为1～8个。对于胃癌寡转移，由于文献较少，并未对寡转移器官数目和转移灶数目有明确定义，参考其他肿瘤寡转移概念认为，胃癌寡转移为胃癌远处转移的早期阶段，转移器官和转移数目比较局限（多为转移器官为1～2个，转移病灶数目小于5个），可通过以局部治疗为主的综合治疗获得长期生存。

2 胃癌寡转移诊断

随着医学影像学检查和特定肿瘤标志物检测水平的提高和改进，越来越多的胃癌转移病灶可被早期筛查，但尚无法判断这是广泛转移的前兆，还是能长时间保持此稳定中间状态的寡转移。如何筛选出胃癌寡转移患者，除常规检查外，尚需结合特定的分子生物学技术。

2.1 影像学检查

超声、CT和MRI为检查胃癌寡转移的最常规手段。超声、CT和MRI可明确胃癌肝转移灶大小、数目、位置及周围毗邻关系；胃癌肺寡转移可通过胸部正位X线片和强化CT检测出；胃癌骨寡转移的诊断主要还是依靠CT或MRI检查，必要时可做骨扫描明确；胃癌脑寡转移可通过CT和MRI影像学检查；CT和MRI可以清楚地显示胃癌卵巢寡转移病灶内的结构。正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）-CT能够显示胃癌患者的全身状况，更早期发现寡转移，在寡转移的评估方面具有重要意义。

2.2 腹腔镜探查

诊断性腹腔镜探查联合腹腔灌洗细胞学检查有助于排除影像学或肉眼不可见的肝寡转移灶或腹膜寡转移灶。

2.3 病理学检查

对于胃癌寡转移的患者，胃原发灶除常规病理诊断外，还应增做免疫组化、分子检测[例如Ki-67、肌酸激酶20（creatine kinase 20，CK20）、尾型同源盒 2（caudal type homeobox 2，CDX2）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）]等必要项目。对于胃癌肝寡转移灶和肾上腺寡转移灶可在超声下或CT引导下经皮穿刺活检获得病理；胃癌肺寡转移灶必要时可在CT引导下行经皮肺穿刺活检。

2.4 肿瘤标志物检查

常见的肿瘤标志物如CEA、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA72-4、CA125、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）、碱性磷酸酶等可提示胃癌寡转移灶出现。

2.5 分子标志物诊断

分子标志物诊断能更好地发现不同器官的寡转移。对于胃癌不同器官的转移，分子标志物变化不同。Rigamonti和De Palma研究发现，胃癌肺转移患者中Angiopoietin-2表达升高；而在胃癌肝转移患者中，KAI1（灵敏度58.2%）和Tenascin（灵敏度50.0%）表达下降，而

TP53

突变（灵敏度86.5%）增多。Lussier等发现 miRNA-200 表达能够鉴别寡转移和广泛转移状态，miRNA-200c表达的增强可促进寡转移进展为广泛转移。Uppal等发现14q32编码的miRNA（如miRNA-127-5p、miRNA-544a和miRNA-655-3p）在肿瘤处于寡转移状态下表达增高，具有抑制广泛转移形成的作用。miRNA家族中的miRNA-10b、miRNA-21、miRNA-210、miRNA-200c可作为鉴别寡转移和广泛转移状态的分子标志物。随着分子生物学的进步，相信更多胃癌寡转移的指标可应用于临床。

3 胃癌寡转移的局部治疗

3.1 肝寡转移

肝脏是胃癌血行转移最常见的靶器官。东亚国家胃癌肝转移的总发生率约为20%，而西方国家胃癌肝转移发生率为30%～40%。根据肝转移灶出现时间的不同，可将胃癌肝转移分成两类：同时性胃癌肝转移（诊断时伴肝转移和胃癌手术后6个月内出现肝转移灶）和异时性胃癌肝转移（胃癌手术6个月以后出现肝转移灶），胃癌根治术后发生肝转移的中位时间约为14个月。目前临床上将胃癌肝转移分成可切除型（胃原发灶≤T期，肝转移灶1～3个，最大直径≤4 cm或病灶局限于肝脏一叶内，不累及重要血管和胆管）、潜在可切除型（胃癌肝转移灶数量和大小超出可切除型的定义但外科技术上仍可进行切除）和不可切除型。由于胃癌肝转移两叶多发的情况很多见，临床上可切除型和潜在可切除型患者不足10%，多数胃癌肝转移为典型Ⅳ期胃癌表现，预后极差，中位生存期不足6个月，多数患者应该以全身治疗为主。由于目前对于胃癌肝寡转移定义尚未统一，根据文献认为胃癌肝寡转移多为可切除型和部分潜在可切除型。

对于可切除型的胃癌肝转移患者，胃癌根治性手术联合肝转移灶的切除，可提高患者的远期生存率，其中孤立性肝转移癌预后最佳。一项针对胃癌孤立肝转移的临床研究发现胃癌肝转移切除患者的5年生存率为25%。Oki等发现对于孤立性胃癌肝转移患者行根治性手术切除后，中位生存期可达41个月。Kinoshita等对来自日本五个中心的256例胃癌肝转移患者进行分析，患者平均肝脏转移病灶数目为2个，其中单发肝转移灶患者168例，有18例患者有2～3个转移灶，26例患者有4个及以上转移灶，所有患者均行胃癌根治性切除术和肝转移灶切除术，结果发现，胃癌浆膜浸润、多发性肝转移、肝转移灶直径超过5 cm患者预后较差。另外一项研究发现，对于可切除型胃癌肝转移患者（转移灶数目为1～3个），患者1年、3年及5年生存率分别为68%、31%和27%。在一项荟萃研究中，Cui等并未发现胃癌肝寡转移切除能够延长患者生存，然而进一步发现异时性肝寡转移患者较同时性肝寡转移患者预后较好，因此应进一步探索手术最佳获益人群。对于潜在可切除型患者，术前多学科讨论给予患者最佳的联合治疗方案（化疗、放疗和靶向治疗等），肿瘤降级降期，争取达到手术完全切除机会，患者也将生存获益。梁寒针对没有腹膜转移的Ⅳ期胃癌患者采取了转化治疗，采取奥沙利铂+替吉奥（SOX）方案联合阿帕替尼口服，其中4例肝转移进行了根治切除，获得了生存获益。对于无法手术的胃癌寡转移患者，其他局部治疗亦可改善胃癌肝转移患者预后。经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可提高肝脏局部药物浓度，阻断肿瘤供应血管，进而达到控制肝转移的效果。有研究发现，接受TACE治疗的胃癌肝转移患者部分缓解率为46.9%，中位生存期为14.7个月，认为对于无法手术的胃癌肝寡转移患者，TACE是有效方法之一。其他方法如三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SBRT）和调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等放疗技术，可处理一些位置特殊的转移灶，抑制局部肝转移灶肿瘤生长。射频消融对于一般情况不适宜或拒绝手术的胃癌肝转移和肝内复发患者，效果显著。

3.2 肺寡转移

由于胃癌肺转移很少侵犯支气管黏膜，咯血或痰中带血的发生率较低，且胃癌肺转移早期无明显症状，胃癌肺转移难以早期发现。根据尸检报告，胃癌肺转移发生率为22%～52%，临床诊断胃癌肺转移率为3%～6%，其中孤立性肺结节发生率为0.3%～6.0%。胃癌肺转移也分为同时性胃癌肺转移和异时性胃癌肺转移。对于胃癌肺寡转移，转移灶数目未定，但目前认为只要能保证肺转移灶可切除且可保留足够的肺功能，均能手术获益。目前大多数临床研究集中于胃癌孤立肺转移，且证实孤立性胃癌肺寡转移根治性切除术患者可长期获益。一项回顾性研究发现，胃癌伴孤立性肺转移切除术后患者的中位生存期为45个月，5年生存率为38.1%。另外一项研究中回顾43例异时性胃癌肺转移根治术患者，其中82%的患者为孤立性肺转移，转移灶平均大小为24 mm，肺转移灶切除术后中位生存期为29个月。在胃癌肺转移患者根治性切除术随访中发现，区域淋巴结转移为预后的影响因素，超过一半的胃癌肺转移患者有淋巴结侵犯，胃癌肺转移灶切除术中是否行淋巴结清扫目前尚存争议。有学者发现其他肿瘤肺转移患者中，联合纵隔淋巴结清扫并未延长生存期，并且增加术后并发症风险。另外一些学者发现胸内淋巴结转移与肺转移灶切除术患者的无疾病进展生存期相关，清除纵隔淋巴结并进行系统性化疗的效果可带来生存获益。因此对于胃癌肺寡转移灶切除术中是否行淋巴结清扫，未来仍需开展随机对照试验进一步阐明。

对于胃癌肺寡转移患者，除肺转移灶手术外，其他局部治疗亦可控制胃癌肺寡转移。有学者发现肺转移灶消融术治疗安全、有效，一项研究发现肺转移（包括胃癌肺转移）患者冷冻消融治疗6、12个月的肿瘤控制率分别为96.6%、94.2%，无明显不良反应。另外一项研究发现，对于30例肺转移（包括胃癌肺转移）患者共57个肺转移灶行SBRT治疗的情况，4年生存率为38%。Navarria等也同样发现SBRT在不同类型肿瘤所致的肺转移（包括胃癌肺转移）治疗中显示了较好疗效，2年病灶控制率为70%～90%，与肺转移瘤切除术的疗效相当。

3.3 腹膜寡转移

腹膜转移是胃癌最常见的转移方式，约占30%。由于“血-腹膜”屏障的存在，常规的全身治疗对于胃癌腹膜转移效果往往不理想。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等技术的兴起，使胃癌腹膜转移生存时间较前明显改善，但胃癌腹膜转移患者中位生存期一般仍不超过12个月。腹膜转移的患者由于治疗难度大、治愈可能性低，接受外科治疗机会较少。由于腹腔镜技术的普及，能够更早发现胃癌腹膜转移。对于胃癌腹膜寡转移的患者，减瘤手术（cytoreductive surgery，CRS）联合HIPEC可以使部分患者获益，CRS可切除肉眼可见的病灶，HIPEC可清除微小病灶。有学者对28例接受CRS+HIPEC胃癌腹膜寡转移患者的生存情况进行分析，发现12个月和24个月生存率分别为50%、43%；其中腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）≤20与PCI＞20的患者中位生存时间分别为27.7个月和6.4个月（

P

＜0.01）；另外分层研究中发现完全减瘤（complete cytoreduction respond，CCR）0、CCR1和CCR2～3患者的中位生存时间分别为43.4、9.4、8.3个月。因此对于胃癌腹膜转移，PCI较小和减瘤指数较低的患者更能生存获益。CYTO-CHIP临床研究发现对于CCR0及CCR1的患者，CRS+HIPEC可显著延长中位生存期；在亚组分析中，PCI较小的患者更容易从CRS+HIPEC治疗中获益。在一项Ⅲ期临床研究中Yang等将68例胃癌腹膜转移患者按照1∶1比例分为CRS组和CRS+HIPEC组，结果发现CRS组患者中位生存期为6.5个月，而CRS+HIPEC组患者中位生存期为11.0个月。因此对于胃癌寡转移患者，CRS联合HIPEC可获得生存获益。

3.4 卵巢寡转移

胃癌卵巢转移又被称为Krukenberg瘤，好发于绝经前女性。胃癌卵巢转移患者常见症状为快速增长的下腹部包块，胃癌卵巢转移多表现为双侧，单侧以右侧多见，胃癌卵巢转移的其他症状还有腹胀、腹痛、腹腔积液等。胃癌卵巢转移瘤常伴有腹膜转移，预后较差。对于胃癌单纯卵巢转移的患者，根治性胃切除和卵巢转移灶切除可延长患者的总生存期，包括胃癌根治性切除、全子宫+双附件+大网膜切除。其他研究同样发现原发灶联合卵巢转移灶切除+术后辅助化疗较单纯化疗明显延长患者的生存。因此对于胃癌卵巢寡转移的患者，以手术为主的综合治疗也可改善患者的预后。

3.5 其他

目前对于胃癌肾上腺转移、胃癌脑转移和胃癌骨转移的临床报道较少，其中寡转移更是罕见。并未有此类胃癌寡转移临床治疗标准方案，多为个案报道，对于此类患者应采取多学科讨论制订个体化治疗方案。

尸检报告显示胃癌肾上腺转移发生率为16%～18%，大多数胃癌肾上腺转移患者通常无症状，被发现时多伴有其他部位的转移。Kim等报道应用外科手术方法可实现孤立性肾上腺转移患者长期生存。Inderson等报道使用超声内镜引导下局部射频消融可使孤立性胃癌肾上腺转移灶缩小。

胃癌脑转移的发生率不到临床病例的1%，胃癌脑转移预后较差，中位生存期仅约3个月。研究发现胃癌脑转移患者中只有44%为单一脑转移灶，对于胃癌脑寡转移可行手术、伽马刀及全脑放射治疗等综合治疗，临床效果待评价。

对于胃癌骨转移，徐亭等回顾胃癌骨转移患者的临床资料，发现胃癌同时性骨转移占40.3%，胃癌异时性骨转移占59.7%；多发性骨转移占82.3%，单发性骨转移占17.7%。常见转移部位为脊椎、骨盆、肋骨、锁骨、四肢骨。胃癌骨转移患者的中位生存期为5.0个月，1年生存率为14.5%。胃癌骨转移容易导致病理性骨折和剧烈疼痛等，临床上对于转移性骨肿瘤的治疗主要是防止出现病理性骨折，减轻患者疼痛，提高患者的生活质量。对于胃癌骨寡转移患者，对于骨转移灶，可进行手术切除，以减轻肿瘤负荷。如胃癌骨寡转移患者伴有疼痛，可通过放疗进行止痛治疗。

4 小结

胃癌寡转移是一个相对稳定的早期转移状态，表现形式多种多样，所累及的器官也各不相同，对于胃癌寡转移患者，应结合传统影像学检查及最新分子生物学检测及早发现；进行以手术为代表的局部治疗为主的综合治疗，多科室协作，降低肿瘤负荷，改善局部症状，提高患者生存获益。然而目前胃癌寡转移研究相对较少，治疗的指征及策略仍未达成共识，随着多项随机前瞻对照临床研究的开展，胃癌寡转移患者将会有更多的治疗方案进行选择。