基于SEER数据库分析腋窝淋巴结状态与初诊Ⅳ期乳腺癌预后的关系

樊 莉,陈茂山,牟德武,杜松丽,尹 恒,杨宏伟，

(1.遵义医科大学 研究生院，贵州 遵义 563099;2.遂宁市中心医院 乳腺甲状腺外科，四川 遂宁 629000)

全球癌症统计数据显示，乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，占女性所有恶性肿瘤的24.5%，严重危害女性身心健康[1- 2]。尽管乳腺癌筛查广泛开展，越来越多的患者能实现早发现、早诊断、早治疗，然而仍有6%～10%的患者在初诊时即为转移性乳腺癌(M1期)，该类患者中位生存时间为18～24个月，5年和10年生存率分别为27%和13%[3-5]。腋窝淋巴结(Axillarylymphnode，ALN)状态在一定程度上可反映肿瘤生物学行为，能对患者进行准确TNM分期，以评估预后、指导治疗，在早期乳腺癌患者中广泛应用[6-7]。然而，初诊转移性乳腺癌未考虑肿瘤大小及腋窝淋巴结状态，均归于Ⅳ期乳腺癌[6]。在初诊Ⅳ期乳腺癌患者中，ALN状态能否对该类患者进行预后再分层、指导临床诊疗，目前尚不明确。因此，本研究收集美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果(Surveillance,epidemiology,and end results，SEER)数据库中初诊Ⅳ期乳腺癌患者病例资料，分析淋巴结分期与初诊Ⅳ期乳腺癌患者预后的关系，评价其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过SEER*Statv 8.3.8软件，选取美国国立癌症研究所SEER数据库中2004年1月至2015年12月初次诊断为Ⅳ期乳腺癌的女性患者的病例资料。

1.2 筛选标准 纳入标准：①确诊年份为2004年1月至2015年12月；②性别：女；③年龄≥18岁；④经病理确诊乳腺癌；⑤肿瘤TNM分期为Ⅳ期；⑥单侧乳腺癌；⑦接收手术治疗；⑧腋窝淋巴结清扫数及转移数明确。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②无随访数据。

1.3 研究指标 收集患者的种族、年龄、婚姻状况、病理类型、淋巴结活检总数、淋巴结阳性数目、组织学分级、肿瘤大小、雌激素受体(Estrogen receptor，ER)状态、孕激素受体(Progesterone receptor，PR)状态、人表皮生长因子受体2(Human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)状态、放疗及化疗情况、转移部位、生存时间及死亡原因等参数信息。参照第6版AJCC乳腺肿瘤TNM分期对患者进行肿瘤分期[8]，根据术后腋窝淋巴结转移数，将患者分为N0期(无淋巴结转移)、N1期(1～3枚淋巴结转移)、N2期(4～9枚淋巴结转移)和N3期(≥10枚淋巴结转移)4组。激素受体(hormonereceptor，HR)包括ER和PR，其中任一为阳性则定义为HR阳性，仅ER和PR均为阴性时定义为HR阴性。本研究以乳腺癌特异生存((Breast cancer specific survival,BCSS)为研究终点，定义为从疾病诊断到因乳腺癌死亡的时间间期(月)，非乳腺癌相关死亡和失访作删失处理。

1.4 统计学分析 应用StataSE15.0软件进行统计分析。数值变量采用中位数及四分位间距(IQR)进行统计描述，临床病理特征转换为分类变量，采用频数进行统计描述，淋巴结不同分期间的临床病理特征差异采用卡方检验或K-W秩和检验。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，采用Log-rank进行生存率比较。采用Cox单因素分析，将单因素分析P值小于0.1或临床考虑有意义的参数纳入多因素Cox比例风险回归模型。所有检验均为双侧尾，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 纳入病例特征 共5 721例病例纳入本研究，所有患者均行腋窝淋巴结清扫术，患者中位年龄57岁(IQR:48～68岁)，其中腋窝淋巴结分期分别为N0期1 022例(17.86%)、N1期1 796例(31.39%)、N2期1 532例(26.78%)及N3期1 371例(23.96%)。中位随访33个月(IQR:17～60个月)，乳腺癌特异性死亡3 237例，其中N0期484例、N1期940例、N2期913例及N3期900例。不同淋巴结分期之间患者的年龄、种族、婚姻状态、肿瘤组织学分级及是否放疗的分布无差异(P>0.05)，手术方式、病理类型、ER状态、PR状态、HER-2状态、化疗情况及转移部位的频数分布有统计学差异(P<0.05，见表1)。

表1 不同淋巴结状态Ⅳ期乳腺癌患者的基本特征(n=5 721)

2.2 预后分析 单因素Cox分析显示，患者的淋巴结分期、年龄、种族、婚姻状况、组织学分级、病理类型、肿瘤大小、ER、PR、HER-2、放疗、化疗和转移部位均与初诊Ⅳ期乳腺癌预后相关。上述预后相关变量纳入多因素Cox比例风险回归模型进行独立预后分析，结果显示：腋窝淋巴结分期越高患者的预后越差,相较于N0期，N1期(HR=1.18，95%CI：1.06～1.32,P=0.003)、N2期(HR=1.22，95%CI：1.16～1.29,P<0.001)和N3期(HR=1.22，95%CI：1.17～1.26,P<0.001)患者的BCSS均更差。此外，患者的年龄、种族、婚姻状况、组织学分级、肿瘤大小、免疫组化受体状态(ER、PR、HER-2)、放疗、化疗及转移部位均是初诊Ⅳ期乳腺癌的独立预后因素(见表2)。采用Kaplan-Meier法绘制不同淋巴结分期乳腺癌患者的BCSS曲线，经Log-rank检验显示差异存在统计学意义(χ2=108.55,P<0.001，见图1)。

表2 影响初诊Ⅳ期乳腺癌患者特异性生存的单因素和多因素分析

图1 初诊Ⅳ期乳腺癌不同淋巴结分期的BCSS

2.3 亚组分析 根据患者临床病理特征采用多因素Cox模型进行亚组分析。在浸润性导管癌患者中，淋巴结分期越高，患者的预后越差，N1期(HR=1.22，95%CI：1.07～1.37,P=0.003)、N2期(HR=1.26，95%CI：1.18～1.34,P<0.001)和N3期(HR：1.21，95%CI=1.16～1.27,P<0.001)均较N0期患者的BCSS差(见图2)。在浸润性小叶癌亚组，腋窝淋巴结分期为N1期(HR=0.89，95%CI：0.53～1.49,P=0.668)、N2期(HR=0.94，95%CI：0.74～1.20,P=0.625)和N3期(HR=1.12，95%CI：0.97～1.30,P=0.119)的BCSS与无淋巴结转移患者无统计学差异(见图3)。在HR阴性亚组中N0与N1期的患者的乳腺癌特异性生存无统计学差异，且不受肿瘤大小、HER-2状态、转移部位及化疗的影响；在除浸润性小叶癌以外的其他亚组人群中，淋巴结转移4枚以上患者的预后均较未转移患者差(见表3)。

图2 初诊Ⅳ期浸润性导管癌不同淋巴结分期的BCSS

图3 初诊Ⅳ期浸润性小叶癌不同淋巴结分期的BCSS

表3 影响初诊Ⅳ期乳腺癌患者特异性生存的亚组分析

3 讨论

ALN状态是乳腺癌患者肿瘤TNM分期的关键指标之一，与患者的预后密切相关。准确的ALN分期对早期乳腺癌患者能进行预后分层、指导治疗及改善预后[9-11]。AJCC乳腺癌TNM分期将患者划分为不同预后类别，而初诊远处转移患者不管局部肿瘤大小及ALN分期均归为Ⅳ期乳腺癌[6]，即Ⅳ期乳腺癌不再根据ALN分期进一步对患者进行分层。ALN分期能否为初诊Ⅳ期乳腺癌患者提供预后信息和进一步进行预后分层，目前尚缺乏相关证据及参考数据。本研究利用SEER数据库大样本病例进行分析，结果显示ALN状态与Ⅳ期乳腺癌预后密切相关，提示ALN分期能对初诊Ⅳ期乳腺癌患者进行预后分层，但在不同特征患者中其预后评估价值不同。

ALN是乳腺原发肿瘤的主要转移部位之一，其状态反映了肿瘤负荷及生物学行为[7,12]。自AJCC乳腺癌TNM分期创立即将ALN转移与否作为肿瘤分期的标准。随着对乳腺癌研究的深入，目前ALN分期参照淋巴结转移的数目进行划分[8,13]。研究表明，在特定肿瘤大小条件下，淋巴结转移数与患者预后成负相关，每增加一枚淋巴结转移死亡风险增加6%[14]。本组数据发现，在不同ALN状态及转移数状态下，初诊Ⅳ患者的预后随着ALN转移数的增加而变差，腋窝淋巴结为N0期、N1期、N2期及N3期患者3年 BCSS分别为64.39%、62.90%、57.56%及53.20%。芬兰一项前瞻性单中心队列研究表明，在Ⅳ期乳腺癌患者中ALN未转移患者的中位生存期为33个月，而ALN转移患者的中位生存期仅为19个月，该研究将ALN根据转移数进一步分层后发现ALN为N1期、N2期和N3期3组患者间的预后无差异(P=0.78)[15]。该研究样本量较小，其纳入的病例中N0期16例、N1期22例、N2期15例和N3期8例。Tang等[16]对SEER数据库中7 379例Ⅳ期乳腺癌病例进行分析发现，腋窝淋巴结状态与M1期患者的预后相关，其中淋巴结为N3期患者的预后较N0期更差,但N2期与N0/N1期患者的生存率无显著差异，作者认为可能与转移部位不同有关。本研究纳入SEER数据库中5 721例Ⅳ期乳腺癌病例，结果显示淋巴结为N2期患者预后较N0期差且不受转移部位影响，可能原因为Tang等的研究纳入的ALN分期为临床分期，而本研究采用了腋窝淋巴结转移数的准确病理分期，应该能提供更可靠的信息。此外，Tang等[16]的研究还发现在有远处转移的乳腺癌患者中，N0期患者比N1期的预后更差，与本研究结果不一致。可能原因一是Tang等的研究未将肿瘤T分期纳入分析；二是ALN并非乳腺癌转移的唯一途径，不同部位及生物学特性肿瘤可越过腋窝淋巴结向远处扩散或者通过血运转移[17-18]。在淋巴结无转移时即存在远处转移，可能提示肿瘤的侵袭性更强、生物学特性差异或者转移途径的不同，导致更差的预后，其确切机制有待进一步研究。因此，临床中对于初诊Ⅳ期乳腺癌患者仍需关注ALN状态，对于接受手术患者本研究提示ALN分期能将患者进一步进行预后分类，为临床决策提供一定参考信息。

转移性乳腺癌患者的临床表现和预后具有广泛的异质性，不同分子分型和转移部位患者的预后显著不同[19-21]。本研究在不同分子亚型患者中进行亚组分析，在HR阴性亚组中N0与N1期的患者的BCSS无差异，且不受肿瘤大小、HER-2状态、转移部位及化疗的影响。由于HR状态既是乳腺癌的预后评估指标，也是内分泌治疗敏感预测因子，而HR阴性患者预后相对较差[19,22]。该类患者中淋巴结的无转移或低转移即出现了远处转移，常提示肿瘤侵袭性强，此时淋巴结低负荷转移可能未体现出预后评估价值。此外，本研究发现在不同病理类型肿瘤中淋巴结分期与预后的关系不同。在Ⅳ期浸润性小叶癌亚组，淋巴结状态与预后未见相关性。浸润性小叶癌往往具有诊断时年龄较大、肿瘤较大、区域淋巴结侵犯较多等特点[23]。大部分Ⅳ期浸润性小叶癌患者诊断时分期更晚，生存期限较短，不易观察到各淋巴结分期之间的差异[24]。与浸润性导管癌相比，浸润性小叶癌在肺、肝、脑中的转移相对较少见，易转移至软脑膜、腹膜表面、腹膜后、胃肠道、生殖器官和骨[25]，而SEER数据库病例未能获得此类转移相关数据。在常见的肝、肺、骨和脑转移患者中，本研究提示淋巴结分期均与预后有相关性，但是否对其他部位转移的Ⅳ期乳腺癌预后有相关性有待研究。

本研究为登记数据库病例研究，受限于数据库资料的获取存在一定的局限性，未能获得具体治疗方案信息，且纳入患者大部分为白种人或黑种人、亚裔患者样本量较小。尽管存在一定的局限性，本研究对较大样本初诊Ⅳ期病例进行分析，在缺乏足够高质量循证医学证据条件下能为临床提供一定的参考信息。