炎调方治疗脓毒症致急性胃肠损伤（腑实营热证）的临床研究*

金源源 施 荣 凌琪华 方 荣 王 倩

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

脓毒症是机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，全世界每年脓毒症患者超过1 900万，死亡率高达25%［1］。脓毒症致急性胃肠损伤（AGI）的发生率高达52.17%，胃肠道成为脓毒症最早、最易受损的器官［2］。目前，脓毒症致AGI的治疗在恢复胃肠功能方面缺乏有效的手段。随着中医药事业的发展，中医对脓毒症致AGI的研究越来越多，取得了一定的疗效。本课题组前期通过长期临床观察，发现脓毒症致AGI的基本病机为腑实营热［3］。本研究中，笔者观察炎调方对脓毒症致AGI（腑实营热证）患者的中医临床疗效、胃肠功能指标、炎症指标及临床症状改善情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：脓毒症诊断标准参照《脓毒症和脓毒性休克第三版国际共识定义》［4］；AGI诊断标准参照2012年欧洲危重医学会关于急性胃肠损伤的定义和处理指南［5］；中医辨证参照2013年《脓毒症中西医结合诊治专家共识》［6］中热入营血证和热结肠腑证、2014年《高热（脓毒症）中医诊疗专家共识意见》［7］中气营两燔证，建立腑实营热证的基本证素。纳入标准：年龄18～80岁；符合脓毒症诊断标准；AGI分级Ⅱ级或Ⅲ级；符合中医腑实营热证的证候特点；急性发作病程在72 h之内；了解本研究内容，自愿入组并签署知情同意书。排除标准：过敏体质或对本药已知成分过敏者；精神疾病患者；合并恶性肿瘤者；其他原因导致的肠梗阻患者。本临床研究通过了上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会的审核（批号：2018-595-24-01），开展过程中遵守伦理学要求。

1.2 临床资料 采用中央随机系统进行分组及各中心病例分配，共收集2017年12月至2020年11月上海地区3家综合性医院急诊科病房及EICU收集的脓毒症致AGI（腑实营热证）患者122例，治疗组62例，脱落2例，完成试验60例，对照组60例，无脱落病例。治疗组男性 34例，女性 26例；平均年龄（67.93±16.04）岁；入组前平均动脉压（88.02±17.93）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），平均呼吸（22.53±7.11）次/min，平均心率（97.83±20.97）次/min；AGI分级Ⅱ级患者39例，Ⅲ级患者21例。对照组男性44例，女性16例；平均年龄（70.35±14.91）岁；入组前平均动脉压（87.52±18.94）mmHg；平均呼吸（22.63±6.97）次/min；平均心率（98.25±21.44）次/min；AGI分级Ⅱ级患者42例，Ⅲ级患者18例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 1）两组均参照脓毒症3.0指南及急性胃肠损伤处理指南予抗感染、液体复苏、血管活性药物、肠内营养支持等常规治疗。（1）抗感染：泰能（杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字J20130123，规格0.5 g/支）1.0 g兑入100 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，每8小时1次，7～10 d；倍能（深圳市海滨制药有限公司生产，国药准字H20010249，规格0.5 g/支）1.0 g兑入100 mL 0.9%氯化钠注射液，每8小时1次，静脉滴注，7～10 d；替加环素（江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20123394，规格50 mg/支）50 mg兑入100 mL 0.9%氯化钠注射液，每12小时1次，静脉滴注，10～14 d；去甲万古霉素（华北制药股份有限公司生产，国药准字H13020286，规格0.4 g/支）400 mg兑入100 mL 0.9%氯化钠注射液，每12小时1次，静脉滴注，10～14 d。（2）液体复苏：乳酸钠林格注射液（中国大冢制药有限公司生产，国药准字H12020009，规格：500 mL/瓶）30 mL/kg，静脉滴注。（3）血管活性药物：去甲肾上腺素（上海禾丰制药有限公司生产，国药准字H31021176，规格2 mg/支）0.1 μg/（kg·min）静脉泵推（据血压调节）。（4）肠内营养支持：瑞高乳剂（费森尤斯卡比华瑞制药有限公司生产，国药准字H20056603，规格500 mL/瓶）500 mL，每日1次，鼻饲7～14 d；瑞代乳剂（费森尤斯卡比华瑞制药有限公司生产，国药准字J20140078，规格500 mL/瓶）500 mL，每日1次，鼻饲7～14 d；百普力（纽迪希亚制药有限公司生产，国药准字H20010285，规格500 mL/瓶）250 mL，每日1次，鼻饲7～14 d。2）治疗组加用炎调方，对照组加用安慰剂，上述中药汤剂均由上海中医药大学附属曙光医院中药房提供，每剂250 mL，每日1剂，分早晚2次服用，疗程7 d。炎调方组成：生大黄6 g（后下），芒硝10 g，桃仁12 g，赤芍15 g，玄参12 g，当归12 g，金银花15 g，连翘15 g，麦冬12 g，加水煎煮。安慰剂由炎调方原药煎剂稀释10倍后加辅料、色素组成，使其与炎调方煎剂包装、颜色、气味相似。

1.4 观察指标 1）临床评分。中医临床证候采用计分法，分为主症（腹胀腹痛、脘腹痞满、食欲不振、恶心呕吐、便秘、泄泻），次症（倦怠乏力、嗳气、口渴、小便短黄）两种记分方法。参照《中药新药临床研究指导原则》［8］，主症、次症均分无、轻、中、重4级，主症分别记为0、2、4、6分，次症分别记为0、1、2、3分。分别于治疗前、治疗第3天、治疗第7天进行中医证候评分以及序贯器官衰竭（SOFA）评分。2）腹内压及腹围。每日观察入组患者的腹内压、腹围。腹围应将卷尺经脐绕腹1周测量。通过测量膀胱压间接测量腹内压。患者取平卧位，腹部肌肉松弛，经尿道置入16号的Foley导管，排尽膀胱内残余尿液，在尿管与引流袋之间连接三通管，夹闭引流管，通过三通管滴注生理盐水50 mL，去除输液器所接生理盐水，待水柱波动平稳后，以耻骨联合处为0点，呼气末读取数值，用直尺测量水柱的高度，测量3次取平均值。3）胃肠功能指标及炎症因子。分别于入组前、治疗第3天、治疗第7天抽取入组患者晨血，离心后取上清液，-80℃冰柜保存，送检胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、D乳酸（D-La）、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［8］制定。临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征显著减轻，但未恢复到急性发作前水平，证候积分减少≥70%，＜95%。有效：临床症状、体征有减轻，但程度不足显效者，证候积分减少≥30%，＜70%。无效：临床症状、体征无改变或加重，证候积分减少＜30%。疗效指数=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%

1.6 统计学处理 应用SPSS 26.0软件进行数据处理。计量资料符合正态性，则采用（±s）进行统计描述，不符合正态性则采用中位数及四分位数进行统计描述。两组之间同一时间点计量资料的比较，符合正态性、方差齐性则采用两独立样本t检验，不符合则采用Mann-Whitney U检验；治疗前后两个时间点各组计量资料比较，符合正态性、方差齐性则采用配对t检验，不符合则采用Wilcoxon符号秩和检验。两组之间治疗前后多个时间点的资料比较采用重复测量设计方差分析。计数资料、等级资料采用构成比/率进行统计描述，双向无序资料使用χ2检验进行统计分析。等级资料通过Mann-Whitney U检验进行统计分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医临床疗效比较 见表1。治疗第7天，治疗组总显效率为85.00%，对照组总显效率为48.33%，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

表1 两组中医临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后临床证候评分比较 见表2。治疗第7天，治疗组两项评分均低于对照组（P＜0.05）；与本组治疗前比较，治疗第3天、治疗第7天治疗组两项评分均降低（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后临床证候评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后临床证候评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，△P＜0.05。下同。

组 别 时 间 中医证候总积分SOFA评分治疗组（n=60）对照组（n=60）治疗前治疗第3天治疗第7天治疗前治疗第3天治疗第7天19.48±5.52 13.35±3.94*5.07±2.64*△19.27±5.85 14.38±4.13*8.92±3.98*5.23±3.20 4.25±3.01*1.98±2.40*△5.25±3.25 3.83±3.83*3.27±3.40*

2.3 两组治疗前后腹围、腹内压比较 见表3。治疗第7天，治疗组腹围、腹内压水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后腹围、腹内压比较（±s）

表3 两组治疗前后腹围、腹内压比较（±s）

注：1 cmH2O≈0.1 kPa。

组 别 时 间 腹围（cm） 腹内压（cmH2O）80.75±9.67 75.27±9.00*△80.73±8.57 78.54±8.24*治疗组（n=60）对照组（n=60）16.73±3.37 10.84±3.25*△15.95±3.44 12.33±4.52*治疗前治疗第7天治疗前治疗第7天

2.4 两组治疗前后实验室指标比较 见表4。治疗前，两组各项实验室指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗第3天，治疗组GAS、MTL水平高于对照组（P＜ 0.05）；治疗 7 d，治疗组 WBC、CRP、PCT、D-La、TNF-α、IL-8水平均低于对照组，而GAS、MTL水平高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组实验室检测指标比较（±s）

表4 两组实验室检测指标比较（±s）

组别治疗组（n=60）对照组（n=60）时间治疗前治疗第3天治疗第7天治疗前治疗第3天治疗第7天WBC（×109/L）13.45±5.46 11.27±4.34*8.86±3.28*△12.69±5.56 11.68±5.51 10.96±5.76 CRP（mg/L）85.43±77.57 65.31±68.29 28.01±26.66*△73.47±88.94 61.77±55.20 41.95±43.21*PCT（ng/mL）8.71±17.76 3.16±6.67*0.50±0.62*△9.01±19.41 4.70±14.02 3.36±9.14*MTL（ng/L）212.14±79.86 301.19±63.08*△263.18±56.79*△213.88±76.23 223.32±55.50 225.28±62.58 GAS（ng/L）61.62±55.19 86.36±71.97*△79.53±56.56*△68.00±62.07 47.01±36.42*31.51±18.06*D-La（μg/L）17.78±4.80 15.22±3.69*11.57±3.29*△18.17±3.32 16.08±3.35*14.92±2.82*TNF-α（pg/mL）18.99±23.83 16.99±21.45 8.81±7.95*△15.77±23.74 15.33±18.70 13.73±14.85 IL-8（pg/mL）84.34±123.01 104.69±269.10 50.80±58.77*△78.01±96.22 102.79±120.52 96.95±126.26

3 讨论

脓毒症是重症医学科常见的危急重症，起病急、进展快，可导致多器官功能衰竭及感染性休克，严重影响人类健康。AGI与危重症关系密切，常继发于重症感染等疾病，28 d死亡率高于原发性AGI，患者预后差［9］。脓毒症导致机体炎症反应失调，释放大量炎症介质，使外周血管扩张，有效循环血量减少，为供应心、脑等重要脏器血液灌注，出现胃肠道血管收缩，组织缺血缺氧，胃肠动力障碍［10］。其次，机体释放的炎症因子经血液循环直接作用于胃肠道黏膜，使黏膜通透性增加，屏障功能受损，胃肠道内定植菌移位，大量细菌及毒素经受损的胃肠黏膜吸收入血，加重炎症反应，形成恶性循环［11］。因此，促进胃肠动力、降低炎症水平、修复胃肠黏膜屏障是治疗脓毒症致AGI的关键。

本课题组前期临床观察发现，脓毒症致AGI的病因多为热毒积聚、毒陷入腑、容于营血［12］。热灼津液，大肠燥热，传导失常，糟粕内阻，则腹满便秘、气逆而喘；热毒内陷，耗伤营阴，窜扰神明，则高热烦躁。基于上述中医经典理论及课题组前期研究，上海中医药大学附属曙光医院熊旭东教授提出，脓毒症致AGI的中医基本病机乃腑实营热［12］，据此自拟炎调方。方中生大黄泻下力强，荡涤胃肠实热，釜底抽薪；芒硝咸寒，泄热通下、润燥软坚，协大黄则峻下之力尤增；桃仁、赤芍清热凉血、活血祛瘀、润肠通便。四药合用，瘀热并治，共为君药。臣以玄参，甘寒质润，清营泻火、凉血滋阴。金银花、连翘清热解毒，轻清透泄，此即“入营犹可透热转气”；麦冬养阴生津；当归养血活血，祛瘀而不伤正，共为佐药。全方配伍，集下法、清法、补法于一方，通腑清营切中病机。

研究表明，大黄具有良好的抗炎、调节免疫作用，可促进胃肠蠕动，加速胃肠细菌和毒素的排出，改善胃肠微环境，通过促进黏膜细胞的增殖，阻止肠黏膜细胞的凋亡，保护肠道屏障功能［13-14］。芒硝可降低胃肠损伤患者胃肠功能评分及血清二胺氧化酶、D-La水平，改善肠黏膜通透性，刺激脐周敏感神经，促进胃肠蠕动，改善胃肠功能［15］。肠黏膜屏障功能及胃肠动力与D-La、胃肠激素密切相关，这些指标能够反映脓毒症患者AGI的严重程度［16］。在本研究中，治疗第7天，治疗组D-La水平低于对照组，而GAS、MTL水平均高于对照组，表明炎调方可以促进脓毒症致AGI（腑实营热证）患者胃肠动力，保护胃肠黏膜，改善肠道微循环。

白细胞是机体的免疫细胞，当人体受到感染等刺激时白细胞升高，可早期识别感染；CRP是一种急性时相反应蛋白，是最常用的感染评估指标之一，其升高幅度与感染程度呈正相关；PCT在严重细菌感染等炎症刺激下由组织细胞产生并释放入血，可用于诊断脓毒症、判断感染严重程度；TNF-α、IL-8则是两种促炎细胞因子。当机体受到病原体感染导致脓毒症时，上述指标常会升高，并随病情发展而动态演变，可反映疾病严重程度及临床治疗效果。本研究中，治疗7 d后治疗组炎症指标均低于对照组，表明炎调方具有明显的抗感染、减轻炎症反应的作用。

本研究结果显示，治疗第3天治疗组GAS、MTL水平已明显高于对照组，D-La及炎症因子水平在第7天低于对照组，治疗后患者胃肠道症状明显改善。炎调方可能通过促进脓毒症致AGI（腑实营热证）患者胃肠动力，排出肠道细菌及毒素，减轻炎症反应，降低炎症因子水平，改善胃肠黏膜通透性，减轻患者症状，提高临床疗效。