中医药治疗胃食管反流性咳嗽用药规律的数据挖掘研究*

钱家骅 薛鸿浩 陆城华 孟 凯 杨伟杰 王雄彪

（1.上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；3.上海市徐汇区中心医院，上海 200031；4.上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025）

胃食管反流性咳嗽（GERC）是由于胃酸或其他胃内容物返流到食管中导致以咳嗽为主要临床特征的一种胃食管反流病［1］。其临床表现为干咳或咯少量白黏痰，咳嗽常在直立位、进食后出现，伴或不伴有反酸、胸骨后烧灼感及嗳气等典型反流性表现［2］。它与咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）、变应性咳嗽（AC）等疾病为国内目前慢性咳嗽的常见病因［3］。在我国，有研究报道GERC约占慢性咳嗽的5%～20%［4］，其严重影响了患者的工作、学习以及生活质量，与此同时也加重了经济压力与负担。目前西医治疗方面以质子泵抑制剂联合促胃动力药为主要手段，疗程至少为2个月，少数难治性GERC需要接受抗反流手术治疗，治疗效果欠佳［5-8］。中医药具有多途径、多靶点、无明显副作用等特点在治疗GERC方面有一定的优势及疗效。本文通过对各大数据库中现代文献中医药治疗GERC的医案和处方进行数据挖掘，总结中医药治疗GERC的用药规律，以期为中医临床用药及科研提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 利用计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）自建库以来至2020年11月30日收录的文献，采用高级检索，检索策略为：“主题词”输入“胃食管反流性咳嗽”或含“胃咳”（模糊）并且全文“中医”或含“中药”（模糊）。

1.2 纳入标准 纳入中医药治疗胃食管反流性咳嗽涉及处方用药的各类临床研究文献，包括病例对照研究、医案报道和名医经验等；西医诊断为胃食管反流性咳嗽；方药为中药内服汤剂；药物组成完整，剂量准确，疗效较好。

1.3 排除标准 综述类、用药规律研究类文献；相关实验研究中重复出现的相同的中药处方；动物或细胞实验中使用的处方；观察组在中药治疗基础上联合西医治疗外的其他治疗方法如针刺、艾灸、拔罐等，而对照组无相应治疗的；处方不完整或无剂量。

1.4 数据的规范化 参照2020版《中国药典》［9］对中药名进行规范化处理。如“旋复花”统一为“旋覆花”；“代赭石”统一为“赭石”；“姜半夏”“法半夏”“制半夏”“竹沥半夏”统一为“半夏”；“炙甘草”“生甘草”统一为“甘草”；“乌贼骨”统一为“海螵蛸”；“煅瓦楞子”统一为“瓦楞子”；“千张纸”统一为“木蝴蝶”。

1.5 分析软件 本研究采用“中医传承计算平台（V3.0）”软件进行数据分析，该软件由中国中医科学院中药研究所提供。该平台是在中医传承辅助平台［10］的基础上在2020年6月更新的一款集“数据导入-管理-查询-分析-可视化展示”等功能为一体的中医药数据挖掘软件，能够实现对疾病、证候、中药、方剂、医案等信息的管理与分析。

1.6 处方的录入与核对 根据纳入标准与排除标准，最终筛选出符合条件的文献共113篇，得到有效中药处方共232首，将筛选后的处方依次录入“中医传承计算平台（V3.0）”软件中。完成数据录入后，由双人对输入的数据进行审核，以确保输入数据的准确性。通过“中医传承计算平台（V3.0）”软件中“数据分析”中的“方剂分析”功能，对所选数据进行用药规律的挖掘。

1.7 数据分析 通过“中医传承计算平台（V3.0）”中“统计分析”模块，统计用药频次，对中药的四气、五味及归经进行数据统计。运用“关联规则”“聚类分析”模块对组方规律进行分析，挖掘核心药物及类方。

2 结果

2.1 用药频次 通过统计232首处方中的药物频次，发现共涉及208味中药，其中使用频次在30次以上的有29味中药，主要包括补气药、化痰止咳平喘药、理气药等数类中药，使用频次在前10位的中药分别是甘草、半夏、陈皮、枳壳、茯苓、柴胡、黄连、旋覆花、赭石、党参。见表1。

表1 处方中出现频次大于30次的药物

2.2 药物归经 对涉及的208味中药进行归经统计，以降序的方式对归经出现的频次进行排列，结果提示现代文献中治疗GERC的中药归经位于前3位的分别是肺经、脾经和胃经。见图1。

图1 药物归经出现频次降序排列

2.3 药物性味 对涉及的208味中药进行性味统计，以扇形图的形式对药物性味频次进行展示，结果显示治疗现代文献中治疗GERC的中药药味主要为苦味，其次为辛味、甘味，见图2。药性主要为温性药，其次为寒性药、平性药，见图3。

图2 药物的五味出现频次分析

图3 药物的四气出现频次分析

2.4 基于关联规则的组方规律分析 关联规则主要统计方剂数据中涉及的药物组合（包括药对、3味药物、4味药物，甚则更多药物等同时配伍出现）累计出现的频次。对所有232首方剂进行“方剂分析”，根据处方的数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，将支持度个数设为28、置信度设为0.9，按药物组合出现的频次将其由高到低排序，前3位分别是“甘草、半夏”“半夏、陈皮”“甘草、枳壳”，见表2。高置信度规则有“甘草，干姜，黄芩→半夏”“半夏，大枣→甘草”“甘草，黄连，干姜→半夏”，见表3。对所得出的药物组合进行关联规则分析，提取出56条关联规则，并绘制关联药物网络图，见图4。

图4 关联药物网络图

表2 高频次药物组合情况

表3 高置信度关联规则（置信度＞0.9）

2.5 基于k-means聚类的组方规律分析 本研究所采用的k-means算法属于无监督的聚类分析，是数据挖掘的方法之一，以得到核心类方。本文共收录现代医家治疗GERC的处方232首，对这些处方进行聚类分析。根据处方的数量以及临床经验判断，将聚类个数设计为“5”，生成现代医家治疗GERC的5个类方，见表4，其对应的方剂聚类分析图（kmeans算法+回归模拟）见图5。

表4 基于k-means聚类的GERC处方核心组合

图5 GERC方剂聚类分析图

3 讨论

本研究以113篇中医药治疗GERC的文献中232首处方为研究对象，利用中医传承计算平台进行分析。232首方剂均为诸多现代医家临床经验效方，通过总结单味药物频次及基本特点可以归纳出针对本病治疗时常用的首选药物，其中如归经、性味的顺序可见诸多医家均认为治疗本病应首先从“肺经、脾经、胃经”入手，而在选择药物时应首选从“苦、辛、甘”中取用。有助于临床医师借鉴诸多效方，并快速找准疾病重点，提高临床疗效。

药物频次分析结果显示，使用频次前10位的药味分别是甘草、半夏、陈皮、枳壳、茯苓、柴胡、黄连、旋覆花、赭石、党参。在本次统计中甘草作为方剂中极其常用的药物被列为第一顺位，其不仅可调和诸药，本身亦有祛痰止咳之功，且与茯苓、党参均可益气健脾，《杂病源流犀烛·咳嗽哮喘源流》载“咳嗽，肺病也。然虽为肺之主病……脾不伤不久咳”，即脾虚致咳。由此，这3味药物可起培土生金、补脾益肺之效；叶天士著《临证指南医案》云“辛以开之，苦以降之”，而半夏辛散善行，黄连味苦能降，二者正合“辛开苦降”之意，可通降腑气，调畅气机；柴胡、枳壳一升一降，理气和胃，可助脾气升清，胃浊得降，陈皮亦有理气行滞的作用；旋覆花可下气止咳，赭石重镇降逆，是治疗胃失和降的常用代表药物。

药物归经统计结果显示，诸药中以归于肺经的药物最多，脾经与胃经次之。肺为华盖之脏，失于肃降则为咳。《灵枢》云“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺”，《素问·咳论》指出“皆聚于胃，关于肺”，又《时方歌括》曰“肺气之布，必由胃气之输”，均可见生理上胃与肺的联系密切，治则上肺胃又都以和降为顺。脾胃为中焦属土，肺在上焦属金，《石室秘录·正医法》云“治肺之法，正治甚难，当转以治脾，脾气有养，则土自生金”。可见治疗本病时应通降肺气，重健脾胃。

四气分析结果显示，中医药治疗GERC以温性药最多，其次是寒性药物。中医药治疗胃咳可分为寒热两派，寒与热均可导致胃失和降、肺气上逆致咳。《素问·咳论》云“寒饮食入胃，从肺脉上至于肺则肺寒，肺寒则外内合邪，因而客之，则为肺咳”，故治疗上以温性药物为主。《病因脉治·咳嗽总论》“膏粱积热……热气聚于中焦，阳明受热，肺被火刑，则积热咳也”，指出胃火上干于肺，肺气上逆而咳，故治疗上多投以寒性药物。

五味分析结果显示，苦味药使用最多，其次为辛味药、甘味药。苦能燥、能泄，胃咳患者大多饮食不节，恣食辛辣厚味，损伤脾胃，或饮酒无度，助湿生痰，酿生湿热，脾胃受纳、升降失常，导致胃气上逆而咳。《素问玄机原病式》云“饮食热则易于酸也”，故多予苦味药清热燥湿。此外胃咳为胃失和降，肺气上逆而咳，须予苦味药降泄气逆而止咳。辛能散、能行，由于七情内伤，忧思郁怒，肝失疏泄，致胃失和降而咳者，须投以辛味药发散郁结之气。甘能补，由于脾胃虚弱，运化无力致湿热内生，胃失和降，气逆于上而咳者，可投以甘味药补益脾胃。

关联规则分析结果显示，高置信度的关联规则有“甘草，干姜，黄芩→半夏”“半夏，大枣→甘草”“甘草，黄连，干姜→半夏”，此为《伤寒论》中半夏泻心汤的主要药物。方中半夏散结除痞、降逆止呕；干姜辛热温中散寒；黄芩、黄连苦寒泻热开痞；大枣、甘草补益中气。共奏调和寒热、辛开苦降、补益脾胃之功。从图4的关联药物网络图分析可见，25味药物组合为百部、白术、茯苓、桔梗、浙贝母、大枣、紫苏子、党参、陈皮、甘草、海螵蛸、干姜、旋覆花、半夏、枳壳、厚朴、黄芩、黄连、柴胡、赭石、枇杷叶、瓦楞子、白芍、吴茱萸、苦杏仁。其中旋覆花、赭石、半夏、甘草、党参等药物有《伤寒论》中旋覆代赭汤降逆化痰，益气和胃之义，现代药理研究证实，旋覆代赭汤具有抑制胃酸分泌，促进胃排空的作用［11］。半夏、干姜、黄芩、黄连等药物体现了半夏泻心汤的思想，现代药理实验发现［12］，半夏泻心汤中的黄芩和黄连具有调节胃肠动力的作用。黄连、吴茱萸为《丹溪心法》中左金丸的主要药物，功可清泻肝火，降逆止呕。清代医家李冠仙于《知医必辨·论肝气》指出“人之五脏，惟肝易动而难静……肝气一动，即乘脾土……又或上而侮肺……所谓木击金鸣也”。其阐述了肝气犯胃，脾失健运，胃失和降，上逆犯肺而致咳嗽。左金丸在临床上多用于因肝火犯胃所致的胁肋疼痛、嘈杂吞酸、呕吐口苦等症。有研究发现［13］，左金丸能够显著抑制胃酸分泌，减少对胃黏膜的刺激，起到保护胃黏膜的作用；党参、白术、茯苓、甘草、半夏、陈皮取六君子汤之义，临床见脾胃虚弱，痰湿内生，胃失和降，气逆于上致咳者，可用六君子汤益气健脾、燥湿和胃。有研究证实，六君子汤有促胃肠动力的作用，可明显促进慢性非特异性消化不良患者的胃排空［14］。在上述方药的基础上，加百部、浙贝母、枇杷叶化痰止咳，紫苏子、厚朴降气化痰，柴胡疏肝行气，桔梗、苦杏仁一升一降，开宣肺气，海螵蛸、瓦楞子制酸止痛。可见现代医家治疗GERC用药以调和寒热、降逆化痰、清泻肝火、补益脾胃为主，中药处方分别以半夏泻心汤、旋覆代赭汤、左金丸、六君子汤为基础，结合疏肝（柴胡）、止咳（百部、浙贝母、枇杷叶）、制酸（海螵蛸、瓦楞子）等药物进行化裁。

本研究通过无监督的k-means聚类算法，得到5个现代医家治疗GERC的核心类方。结合表4和图5可以看出，核心组合1-4相对靠近回归曲线，相对比较集中；而核心组合5偏离回归曲线，离散度较大。核心组合1是由甘草、半夏、旋覆花、赭石、大枣等药物组成，这些药物取旋覆代赭汤之义，有降逆化痰，益气和胃之功；核心组合2（半夏，枳壳，桔梗，陈皮，甘草）与核心组合3（半夏，茯苓，甘草，白术，陈皮）能够健脾、燥湿、和胃。两个核心组合中均有的半夏能够抑制胃液分泌、游离以及胃蛋白酶的活性，且具有镇咳、祛痰的作用［15-16］。其中的陈皮亦有抑制胃酸分泌、祛痰等作用［17］。桔梗配合枳壳一升一降，起到宣降肺气止咳的功效。有研究表明，枳壳对胃肠道的平滑肌有双向调节的作用，既能增加肠蠕动，又能降低胃肠道平滑肌的张力，具有解痉的功能［18］。核心组合4是由甘草、黄连、吴茱萸、柴胡、枇杷叶等药物组成。其中的“黄连，吴茱萸”有左金丸的思想，能够清泻肝火，降逆止呕，配合柴胡疏肝，枇杷叶化痰止咳，和胃降逆。综合分析，上述核心类方体现了现代医家治疗GERC以降逆化痰、燥湿和胃、清泻肝火、疏肝等方法为主，这与关联药物网络图得出的结论互为佐证。

综上，本研究基于中医传承计算平台挖掘了现代医家治疗GERC的用药规律，直观地展现了现代医家的治疗思想、用药特点及规律，为临床用药和新方的开发提供了理论依据和数据支持。