精神专科医院齐拉西酮速效针剂的超说明书用药调查

杨欣湖，郑伟，张帆，周燕玲，王怀坤，段炼，蓝晓嫦，黄雄，范妮，宁玉萍

齐拉西酮速效针剂(注射用甲磺酸齐拉西酮)是美国FDA批准上市的首个第二代抗精神病药速效针剂，也是目前国内唯一的第二代抗精神病药速效针剂，在控制急性激越症状方面发挥着重要作用，被广泛应用于精神科[1]。在精神科临床实践中，超说明用药现象较为普遍[2]；齐拉西酮速效针剂亦不例外。目前，国内外尚缺乏专门的相关用药调查研究，齐拉西酮速效针剂超说明书用药的循证医学证据亦较少。为此，本研究回顾性调查2019年本院使用齐拉西酮速效针剂的患者的临床用药等信息，并进行统计分析，了解齐拉西酮速效针剂超说明书用药现状，为促进临床合理用药，建立健全齐拉西酮速效针剂使用规范以及相关专家共识提供参考依据。

1 对象和方法

1.1 对象

为2019年1月1日至12月31日于广州医科大学附属脑科医院(广州市惠爱医院)出院的所有患者。入组标准：①使用过齐拉西酮速效针剂；②诊断符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)诊断标准。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究为横断面研究和回顾性研究，通过电子信息系统筛选研究时间窗内符合入组标准的病例，采用自制药物使用情况调查表，包括患者姓名、性别、年龄、出院诊断、用药名称、药物剂量、使用时间等，分析患者的临床特征。

1.2.2 统计指标 以国家药品食品监督管理部门批准的最新版药品说明书(甲磺酸齐拉西酮注射液说明书)为标准，依次判定每例患者在适应证、剂量、疗程、适应人群等方面是否存在超说明书用药，统计分析各种超说明书用药类型的比例。如果患者在上述任一方面被判定为超说明书用药，则患者为超说明书用药者。如果同一个患者同时存在≥2个超说明书用药类型，则同时进行判定和记录。本研究中，药品说明书提及“安全性和疗效尚未评估”等情况均不判为超说明书用药。

2 结果

2.1 使用齐拉西酮速效针剂患者的临床特征

共426例患者符合入组标准，其中男91例(21.40%)，女335例(78.60%)；年龄12～75岁，平均(30.90±12.24)岁；住院时间1～340 d,平均(36.77±31.52)d。合并使用无抽搐电休克治疗(MECT)治疗104例。使用齐拉西酮速效针剂的患者诊断最多为心境/情感障碍(70.43%，其中双相障碍53.76%、躁狂发作16.67%)，其次为精神分裂症(14.79%)，而使用精神活性物质所致的精神和行为障碍为7.75%。见表1。

表1 使用齐拉西酮速效针剂患者的临床特征(n=426)

2.2 超说明书用药类型统计分析

共370例患者存在超说明书用药，在使用齐拉西酮速效针剂的患者中，超说明书用药发生率为86.85%(370/426)。而超说明书用药存在不同的类型，其中超适应证构成比最高，为90.00%(333/370)，而超给药途径、超适应人群、超禁忌证发生率均为0。此外，8.38%(31/379)同时存在两种类型超说明书用药。见表2。

表2 超说明书用药不同类型构成比

3 讨论

本研究结果显示，我院2019年使用过齐拉西酮速效针剂的患者中，超说明书用药的发生率为86.85%，提示在我院临床实际中，齐拉西酮速效针剂的超说明书用药的现象相当普遍。虽然目前国内外尚缺乏专门针对齐拉西酮速效针剂超说明书用药发生率的调查研究，但许多国内的精神科患者的用药现况调查均提示精神科药物超说明书用药现象非常普遍[3]，而作为常用的第二代抗精神病药物之一的齐拉西酮亦不例外。然而，目前关于齐拉西酮速效针剂缺乏明确的指南或共识指导临床用药，导致临床应用缺乏统一性与规范性，这可能会给医疗机构带来潜在的医疗和法律风险。本研究进一步分析发现，超适应证为超说明书用药最主要的类型，其构成比(90.00%)远远高于其他类型，这与既往关于超说明书用药类型的研究一致。2015年国内一项大型的、来自24家综合医院、涉及更多学科和药物的超说明书用药调查结果同样显示，超说明书用药现象在临床中相当常见，而各类超说明书用药类型中最主要的类型为超适应证，构成比达90.40%[4]。本研究提示齐拉西酮速效针剂的超说明书用药情况主要集中在超适应证，可能与其适应证信息难以满足精神科临床需求有关。齐拉西酮速效针剂的适应证为“治疗精神分裂症患者急性激越症状”，而本研究使用齐拉西酮针剂的患者均为治疗“急性激越症状”，适应证为精神分裂症的患者仅占14.79%。究其原因，一方面，临床上兴奋激越是一个跨疾病分类学诊断的临床症状群，是常见的精神科紧急情况，其背后可能包含着不同的精神障碍诊断。除了精神分裂症之外，还可能是双相障碍躁狂发作、童年与青少年期的行为与情绪障碍、物质滥用或成瘾、各类器质性精神障碍等。另一方面，如中华医学会精神医学分会发表的《激越患者精神科处置专家共识》中提及，肌注齐拉西酮速效针剂有助于快速缓解激越相关症状，降低伴有攻击暴力行为或倾向患者的风险[5]。故在精神科临床实际中，作为目前国内唯一的第二代抗精神病药速效针剂，齐拉西酮针剂在控制不同疾病诊断的激越症状方面其实能发挥一定作用，不仅仅局限于单一诊断。

进一步分析患者临床诊断特征，本研究结果显示，齐拉西酮速效针剂超适应证用药中最多的诊断是双相障碍，占53.76%，其比例甚至高于精神分裂症患者。2018年加拿大的CANMA&ISBD双相障碍管理指南中推荐，对于双相障碍躁狂发作的治疗，齐拉西酮针剂可作为二线治疗[6]。Baldaçara等[7]比较多种速效针剂对双相障碍患者兴奋激越症状的临床疗效，其中包含齐拉西酮、奥氮平、氟哌啶醇、氟哌啶醇联合异丙嗪、氟哌啶醇联合咪达唑仑等速效针剂方案，研究结果发现尽管所有速效针剂都有一定效果，但在控制攻击行为方面，齐拉西酮针剂的效果最佳，且具有较好的稳定性。国内李亚辰等[8]以氟哌啶醇注射液为对照，评价齐拉西酮速效针剂治疗双相I型躁狂发作急性期激越患者的疗效及安全性，发现齐拉西酮速效针剂疗效与氟哌啶醇相当，但安全性更高，与国外研究相近。上述研究均提示齐拉西酮速效针剂在双相障碍方面超适应证用药存在一定的合理性和必要性。

本研究显示，超适应证用药中使用精神活性物质所致的精神和行为障碍占一定比例(7.75%)。研究发现肌注齐拉西酮(20 mg)能够有效快速控制酒或其他物质滥用所导致的激越症状，甚至能缩短此类患者的约束时间及急救时间[9]。使用齐拉西酮速效针剂治疗酒依赖患者急性激越症状具有一定疗效，相比氟哌啶醇针剂，不良反应更少，安全性更高[10]。也有研究指出，齐拉西酮速效针剂能明显缩短使用酒所致的震颤谵妄的持续时间、减少地西泮的使用剂量、减少并发症的发生[11]。这进一步提示齐拉西酮速效针剂在使用精神活性物质所致的精神和行为障碍方面具有一定的效果。其实临床上物质滥用或依赖的患者出现兴奋激越的情况十分常见，但往往没有专门的适应证药物。面对这类情况，基于某些循证医学依据，遵循安全、有效的用药原则下，临床医生很可能选择超适应证使用齐拉西酮针剂去帮助控制病情。

此外，本研究结果提示齐拉西酮速效针剂在急性而短暂的精神性障碍、人格障碍等方面也有一定的应用。国内外也有相关研究显示齐拉西酮速效针剂在上述疾病诊断具有一定疗效[12-13]，提示齐拉西酮速效针剂在这类非适应证应用方面有一定合理性。但总体上国内外类似相关研究较少，尚需要开展更多的临床研究。

本研究结果显示，使用齐拉西酮速效针剂的患者中，儿童和青少年患者占一定比例(11.00%)，尽管该药品说明书儿童用药方面指出“安全性和疗效尚未评估”。国外一项纳入13项研究进行分析的综述提到，虽然安全性数据有限，但对于伴攻击行为的儿童和青少年住院患者(诊断包括具有精神病症状的双相障碍、抑郁障碍、精神活性物质所致精神障碍、多动症、焦虑症、强迫症等)，肌注齐拉西酮速效针剂是快速起效、积极有效的方法[14]。类似于儿童和青少年患者群体，本研究显示老年患者亦占一定比例(0.70%)。对于老年患者群体，说明书中提到“应降低起始剂量、缓慢调整剂量，并密切监测患者”，并非齐拉西酮的禁忌证。国外一项开放、标签研究，纳入14例急性精神病或激越老年住院患者，涉及精神分裂症、双相障碍或分裂情感性障碍等不同诊断，发现使用齐拉西酮速效针剂治疗前后患者QT间期无明显变化，但激越和精神病性症状评分有显著改善[15]，提示齐拉西酮可能是一种安全有效的手段，可短期治疗老年患者激越或精神病性症状。

本研究亦显示，有患者(8.22%)连续肌内注射3 d以上的齐拉西酮速效针剂。药品说明书中提到，尚未研究3 d以上的疗效和安全性，如需长期治疗，应尽快改口服齐拉西酮胶囊。目前国内有不少相关的研究，同样针对精神分裂症急性期患者，李四冬等[16]研究(共75例)连续用药5 d；张疆莉等[17]研究(共120例)连续用药7 d后，得出的结论相似：齐拉西酮组疗效与氟哌啶醇组相当，且不良反应明显低于氟哌啶醇组。而实际临床上关于齐拉西酮针剂是否能够使用超过3 d，并不是很明确，亟需相应、统一的指引规范，进一步规范临床用药行为，降低用药风险。

同时，本研究中发现有个别使用不合理的现象，比如超剂量用药现象。值得注意的是，超说明书用药应遵循一定的条件，正如《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》中提及：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；用药目的不是试验研究；有合理的医学实践证据；经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；保护患者的知情权等5个条件[18]。这提示医疗机构的超说明书用药应该按正规流程规范管理，严格区分超说明书用药及不合理用药，以减少不合理用药现象。

本研究具有一定局限性。本研究为横断面回顾性研究，仅仅对齐拉西酮针剂进行了现况调查，未能进行追踪随访，故未能对患者的处方模式进行系统评价。本研究为单中心研究，尚需要开展更多地区的协作研究，以全面了解目前用药现状，为临床应用专家共识规范的制定提供依据。

综上所述，我院2019年使用齐拉西酮速效针剂的患者超说明书用药情况较为普遍，提示有较大的临床需求。而超说明书用药并不完全等同于不合理用药、试验性用药，在一定程度上发挥着重要作用。一方面建议药物企业进一步完善说明书信息，进一步深入对适应证等方面研究，另一方面盼望行业内出台统一的用药规范、专家共识，帮助国内精神科医生制定有效和合理的齐拉西酮速效针剂治疗决策。