小青龙汤联合西药治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征疗效及对血清炎症因子、肺功能的影响

徐东波,李艳静,李站领,常占平

(秦皇岛市第三医院,河北 秦皇岛 066001)

根据2015年全球哮喘防治倡议(GINA)哮喘指南中提出的定义，哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)是一种以持续气流受限，并同时具备哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)部分特征的呼吸系统疾病[1-2]。研究显示约46%的哮喘患者同时存在COPD的症状，而这一比例在中老年人患者中更高[3-4]。与单纯的哮喘或 COPD 患者相比较，同时具有哮喘和COPD特征的ACOS患者会具有频繁的急性加重发作、较差的生活质量、更快速的肺功能下降和更高的病死率，因此更应值得临床注意[5]。ACOS发病机制目前尚不明确，临床上治疗主要是通过缓解症状、预防急性发作、改善或保护肺功能来改善患者生活质量为目的[5]。目前，ACOS的临床治疗主要采用支气管扩张剂(β2受体激动剂、抗胆碱药)、糖皮质激素吸入、抗生素治疗等，虽然取得了一些疗效，但患者长期易出现免疫功能降低、气道真菌感染等问题[6]。小青龙汤是治疗支气管哮喘、COPD的经典方，以往临床研究表明其对支气管哮喘、COPD均有不同程度的改善作用[7-8]。本研究进一步探讨了小青龙汤联合西药治疗ACOS的疗效及对血清炎症因子、肺功能的影响，以期为ACOS患者的治疗提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合由GINA和全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)共同起草的ACOS诊断标准[9]，包括复发性咳嗽、咳痰、呼吸困难或喘息，既往有哮喘或COPD疾病史，典型影像学表现及肺功能降低等。中医证候诊断参照《中医内科病证诊断疗效标准·哮喘(修订版)》[10]中哮病和喘病标准。②年龄40～75岁。③患者及其家属均知情且同意参与本研究，并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①合并其他呼吸系统疾病如慢性肺源性心脏病、肺间质纤维化、肺结核、肺癌者；②孕妇、妊娠期或哺乳期妇女；③伴心、肺、肝、肾、免疫系统等严重功能障碍者；④对研究药物过敏者；⑤近1个月内应用全身激素治疗者。

1.3一般资料 选取2018年10月—2019年5月秦皇岛市第三医院呼吸科收治的80例ACOS患者，采取随机数字表法将患者随机分为2组：对照组40例，男18例，女22例；年龄40～73(59.7±3.8)岁;病程2.0～5.5(3.75±1.03)年；COPD肺功能分级[11]:Ⅰ级3例，Ⅱ级18例，Ⅲ级15例，Ⅳ级4例。研究组40例，男21例，女19例；年龄42～74(60.6±3.7)岁；病程2.2～5.3(3.25±1.01)年；COPD肺功能分级:Ⅰ级4例，Ⅱ级19例，Ⅲ级14例，Ⅳ级3例。2组性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经秦皇岛市第三医院伦理委员会审核通过[(秦三院)科教第(2020-12)号]。

1.4治疗方法 2组均给予抗感染、吸氧等常规治疗。在此基础上，对照组给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(阿斯利康制药有限公司，进口药品注册证号H20140458，规格：160 μg/4.5 μg)吸入，2吸/次，每次2次；噻托溴铵吸入粉雾剂(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20090279，规格：18 μg×6揿)1揿，每日1次。研究组：在对照组治疗基础上给予小青龙汤治疗。药物组成：麻黄10 g、细辛6 g、半夏10 g、干姜10 g、桂枝10 g、白芍10 g、五味子10 g、炙甘草10 g。每日1剂，水煎，分2次服用。2组疗程均为12周。

1.5观察指标

1.5.1哮喘控制测试和COPD测试评分 治疗前后采用哮喘控制测试(ACT)评分评估哮喘控制情况，ACT总分25分，分数越高控制效果越好[11]。以COPD测试(CAT)评分评估COPD控制情况，CAT总分40分，分数越低控制效果越好[12]。

1.5.2血清炎症因子指标 2组患者分别于治疗前后静脉采血5 mL，采用ELISA法检测血清中C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

1.5.3肺功能指标 2组患者分别于治疗前后采用肺功能检测仪，检测第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和呼气峰值流速(PEFR)，计算FEV1与FVC比值。

1.5.4临床疗效 治疗12周后，根据肺功能、临床症状改善情况评定临床疗效。显效：哮喘消失，临床症状改善，肺功能恢复正常；有效：哮喘减轻，症状部分改善，肺功能有所改善；无效：症状未见明显改善甚至加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5.5不良反应 统计2组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后ACT和CAT评分比较 治疗后，2组患者ACT评分均明显升高(P均<0.05)，CAT评分均明显降低(P均<0.05)，且研究组ACT评分明显高于对照组(P<0.05)，CAT评分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组哮喘-慢阻肺重叠综合征患者治疗前后ACT和CAT评分比较分)

2.22组治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗后，2组CRP、IL-6、TNF-α水平均显著降低(P均<0.05)，且研究组CRP、IL-6、TNF-α水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组哮喘-慢阻肺重叠综合征患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.32组治疗前后肺功能比较 治疗后，2组FEV1、FEV1/ FVC、PEFR均较治疗前显著升高(P均<0.05)，且研究组上述肺功能指标明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组哮喘-慢阻肺重叠综合征患者治疗前后肺功能比较

2.42组临床疗效比较 治疗后，研究组总有效率为92.5%(37/40)，对照组总有效率为75.0%(30/40)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组哮喘-慢阻肺重叠综合征患者治疗12周后临床疗效比较

2.52组不良反应发生情况 2组患者在治疗期间均未报告严重哮喘和COPD进展事件，未发现严重不良反应事件。

3 讨 论

哮喘和COPD均是临床上常见的呼吸道和肺部疾病，具有一些共同的临床特征。哮喘是一种慢性气道疾病，其临床主要特征为可逆性气道阻塞、气道高反应性(AHR)和气道炎症[13]。COPD是以一种持续气流受限为特征的疾病，其气流受限不完全可逆，并且呈进行性发展[14]。虽然哮喘和COPD是两种不同的疾病，但在临床实践中要明确区分两者并非易事。临床研究发现15%～20%阻塞性气道疾病(哮喘或COPD)患者存在哮喘和COPD重叠现象即ACOS，并且这一情况在老年患者中比例更高[15]。2014年，GINA和GOLD首次联合提出ACOS概念，指出ACOS的特征是持续气流受限，并同时兼具哮喘和COPD特征。目前ACOS具体发病机制尚不明确，一般认为ACOS与气道炎症、气道阻塞和气道高反应性密切相关[16]。目前临床上ACOS治疗药物主要包括支气管扩张剂(β2受体激动剂如沙丁胺醇、抗胆碱药如异丙托溴铵)、糖皮质激素等，可达到控制气道炎性反应，减轻气道损伤，扩张支气管抑制支气管痉挛的作用。但相关研究表明，长期应用也会带来一系列问题，如呼吸道真菌感染、免疫功能下降等。

ACOS属中医学“哮病”“痰饮”“喘证”“肺胀”等范畴[17]。其病机以肺脾肾亏虚为本，痰饮为标，感受外邪是诱发因素，属本虚标实之证。ACOS缠绵反复，病程较长，ACOS急性发作多因久病肺虚复感外邪，治则以治肺、治标为先。小青龙汤方中麻黄味辛、性温，发汗解表，宣肺平喘，利水消肿；桂枝味辛、甘，性温，发汗解肌，温通经脉，助阳化气；麻黄、桂枝两者合用除外寒而宣肺气，加强发汗、散寒、解表之力，共为君药。干姜味辛、性热，温中散寒，回阳通脉，温肺化饮；细辛味辛、性温，解表散寒，祛风止痛，通窍，温肺化饮；两者共为臣药，共奏温肺化饮，兼助麻黄、桂枝解表祛邪之功。半夏味辛、性温，燥湿化痰，和胃降逆；白芍味苦、酸，性微寒，养血益阴且防麻桂之过汗伤阴；五味子味酸、甘，性温，收敛肺气(止咳)；三者共为佐药。炙甘草调和上述诸药，为使药。诸药合用共奏解表散寒、温肺化饮之功。现代药理研究也表明小青龙汤可通过CGMP-PKG信号通路、NF-κB信号通路等减轻气道炎症反应，抑制气道重塑和平滑肌收缩等发挥治疗哮喘、COPD的目的[18-19]。

ACT评分是一种简单有效、认可度高的哮喘病情评估工具，其主要由5个方面(日常活动、呼吸困难、夜间症状、紧急用药和哮喘控制)构成[20]。CAT评分是一种临床上简单有效、认可度高的COPD常用评估方式，其主要由8个方面(咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、家务、户外活动、睡眠和精力)构成[21]。肺功能为诊断支气管哮喘和COPD的金标准，FEV1、FEV1/ FVC、PEFR等指标是判断气流受限程度的可靠参数[22]。本研究结果显示，治疗后研究组ACT评分、FEV1/FVC、FEV1%、PEFR及总有效率显著高于对照组，CAT则评分显著低于对照组。表明小青龙汤联合西药可显著改善ACOS患者临床症状和肺功能。

临床研究表明，与仅患有COPD或哮喘的患者相比，ACOS患者气道炎症浸润程度更高，体内炎症标志物如CRP、IL-6、TNF-α上升更为明显；同时ACOS患者的急性发作率更高，肺功能障碍严重[23]。ACOS疾病进展中存在着细胞因子的调控失衡，导致持续性的炎症状态。其中促炎细胞因子CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α的水平升高是影响ACOS患者死亡的独立危险因素[24]。本研究结果显示，研究组治疗后CRP、IL-6、TNF-α水平均显著低于对照组，表明小青龙汤联合西药治疗抗炎效果更为显著，对于维持细胞因子平衡，促进患者康复具有重要意义。

综上所述，小青龙汤联合西药治疗能有效减轻ACOS患者临床症状，显著改善患者肺功能，并可显著降低炎症因子水平，提高生活质量，具有较高的临床应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。