原发性人脑胶质瘤的预后影响因素：基于SEER数据库的分析

李新宇 尚洵杰 夏 彤 郭智霖

胶质瘤是一种来自神经上皮组织的肿瘤，发病率在（4.67～5.73）/10 万人年[1]，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤[2]。胶质瘤具有侵袭性生长和对放化疗敏感性差的特性，与正常组织缺乏明显分界，手术难以全切除。目前，胶质瘤缺乏根治手段，在常规治疗下，胶质瘤的生存期较短，5年总体生存率约为4%[3]，高级别脑胶质瘤术后平均生存期仍不到1.5年[4]。虽然胶质瘤的治疗已取得长足的进步，但延长生存期仍面临巨大挑战[4]。美国国立癌症研究所监测、流行病学及结局项目数据库（Surveillance，Epidemiology and EndResultsProgram，https://seer.cancer.gov），简称SEER 数据库，记录了1975～2017年美国多种肿瘤病人的临床信息、病理特点及预后。本文通过检索SEER 数据库，分析胶质瘤病人预后影响因素，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 计算机检索 通过SEER*Stat（8.3.8版本）软件搜集SEER 数据库2004～2015 年胶质瘤病人资料。根据《国际肿瘤分类法》第三版（ICD-O-3：9380）的标号，收集胶质瘤病人的临床数据。收录标准：①病理诊断为胶质瘤；②临床治疗信息无缺失；③随访数据完整；④婚姻信息完整；⑤手术信息包括再次或多次手术；⑥既往无颅内肿瘤治疗史。排除标准为：①缺乏病理诊断；②死亡后确诊为胶质瘤；③生存信息未知；⑤死于其他疾病。最终纳入18 523 例胶质瘤病人的数据。

1.2 影响因素的收集①年龄，分为＜30 岁，30～60岁，＞60岁三个年龄阶段；②性别，分为男性和女性；③人种，分为白人、黑人和其它人种；④放疗与手术的顺序，分为无放疗、术后放疗、术前放疗以及术前术后均放疗；⑤是否化疗；⑥是否手术；⑦病理分级，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；⑧肿瘤大小（直径），分为≤2 cm，2～4 cm 和≥4 cm；⑨病灶部位，分为额叶、颞叶、顶叶、枕叶、小脑、脑干和多发病灶；⑩婚姻状态，分为结婚、未婚、分居、丧偶。

1.3 统计学方法 采用R（4.0.2 版本）软件进行单因素与多因素Cox回归分析，将单因素Cox回归分析有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归分析；使用R软件survminer 等程序绘制生存曲线；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病人基本资料SEER 数据库2004～2015 年确诊并登记的胶质瘤共58 537例，根据纳入标准，最终纳入18 523 例，其中男10 567 例，女7 956 例；年龄＜30岁2 657 例，30～60 岁8 017 例，年龄＞60 岁7 849 例；白种人占88.3%；高级别胶质瘤15 453 例；病灶位于额叶6 487例、颞叶4 387例、顶叶2 764例，多发病灶2 680 例；化疗10 915 例，未化疗7 608 例；未手术4 229例，肿瘤部分切除7 443例，肿瘤全切除6 851例；术后放疗9 948 例，未放疗7 608 例；结婚10 817 例，离婚1 398例，单身4 689例，丧偶1 453例。

2.2 胶质瘤预后的影响因素 单因素Cox回归分析显示，年龄、肿瘤大小、肿瘤病理级别、性别、肿瘤部位、肿瘤切除程度、化疗、放疗、婚姻状态与胶质瘤的预后相关（P＜0.05，表1），而种族与预后无关（P＞0.05，见表1）。多因素Cox 回归分析结果显示，年龄≥30岁、肿瘤直径≥2 cm、病理级别高、肿瘤位于额叶以外部位、离婚、丧偶为胶质瘤预后不良的独立危险因素（P＜0.05，表1），手术治疗、术后放疗、化疗是胶质瘤预后的独立保护因素（P＜0.05，表1）。

表1 采用Cox比例回归风险模型分析原发性人脑胶质瘤预后影响因素

2.3 不同治疗方式和婚姻状态与胶质瘤预后的关系手术治疗（全切除或部分切除肿瘤）、术后放疗、化疗均明显延长胶质瘤病人生存期（P＜0.05，图1A～D）。同时，婚姻状态为结婚的病人预后明显好于丧偶的病人（P＜0.05，图1E）。

图1 生存曲线分析不同治疗方式和婚姻状态与胶质瘤预后的关系

3 讨论

人脑胶质瘤具有恶性程度高、侵袭性强、易复发的特点[5]。目前，手术切除仍是胶质瘤治疗的首选。但由于胶质瘤具有较强的侵袭性，手术难以完全切除，常常需要辅助放疗及同步化疗[6，7]。目前，胶质瘤治疗效果并不令人满意，5年总体存活率不到5%[8]。胶质瘤的复发率较高，并且复发可发生在术后任何时间，术后6 个月发生率达36.7%[9]。所以准确评估影响胶质瘤病人预后的影响因素非常重要，可为后续治疗提供指导。本文从SEER 数据库检索胶质瘤病例，获得了一个大样本量数据，以进行准确和多种形式的分析，结果显示年龄、肿瘤大小、肿瘤病理分级、手术、化疗和放疗、婚姻状态是影响胶质瘤病人的独立预后影响因素。

本文结果显示年龄是胶质瘤病人重要的预后影响因素，特别对于年龄在60 岁以上的病人，预后不良风险较年轻病人更高，说明随着年龄的增长，病人的预后不良危险越大。因此，临床上，应注意高龄病人的护理和随访。结合我国实际，应注重胶质瘤病人的早期诊断和早期治疗，因为随着年龄的增长，病人的预后状况会逐渐恶化。另外，本文发现，不同部位胶质瘤病人的预后也不一样，其中多发病灶和脑干胶质瘤病人预后相对较差。这可能是由于肿瘤病灶多发和脑干病灶，会明显增加胶质瘤手术切除的难度，往往导致手术切除效果不理想，常导致肿瘤复发[10]。对于这类胶质瘤病人，及时进行术后放疗和化疗可能有利于病人的预后。

手术切除是胶质瘤治疗的主要手段，其中尽可能地完全切除肿瘤是治疗的关键[11]。本文结果显示手术治疗有利于改善病人的预后，其中治疗全切除的效果优于肿瘤部分切除。这与之前的研究一致[12～14]。另有研究发现异柠檬酸脱氢酶突变型胶质瘤病人，手术全切除率较高[14]。但对于高龄和病灶位于功能区胶质瘤病人手术方式的选择，目前仍然存在分歧。相关研究根据病人年龄、临床表现和病灶部位分为高、中、低危三组，发现高危病人不适合采用激进手术治疗方式[15]。

本文结果显示化疗为胶质瘤病人预后的保护因素。化疗是胶质瘤治疗的重要手段，特别是那些无法接受手术，放疗效果不佳的病人。化疗可以杀灭术后仍然残留的肿瘤细胞，从而尽可能的延长病人无进展生存期及总生存期[16]。

本文通过对放疗与手术顺序之间的分析，结果显示术后进行放疗是胶质瘤病人的保护因素。这与大部分的研究相符合。但对术后放疗开始的时间，目前仍有争议，一般认为在术后6 周内进行放疗[17]，但也有研究认为延迟放疗对病人预后没有影响，术后8周放疗也不影响病人生存率[18]。本文分析显示，术前放疗和术前术后都进行放疗则与病人的预后没有明显关系，提示在临床治疗过程中，应更加注重术后放疗的时机和剂量的选择，单纯增加放疗次数并不能改善病人的预后。

另外，我们通过对病人的婚姻状态进行分析，发现离婚与丧偶是胶质瘤病人预后不良的独立危险因素。这与之前的研究结果相符[19，20]。但婚姻状态对预后影响的具体机制，目前还不清楚，可能与婚姻为病人提供精神支持与情感寄托，有助于病人在疾病治疗过程中消极情况的宣泄[21]，而丧偶会增加病人的心理压力，往往使病人出现消极行为和心态，不利于病人的预后[22]。因此，在临床实践中，除了常规治疗方式，也要考虑病人的情感需要，及时解决病人心理问题。

本文也有一些局限性。首先，这是一项基于SEER数据库的回顾性研究，降低了研究结果应用于我国病人的临床质量。其次，2016 年版WHO 中枢神经系统肿瘤分类方法首次增加分子分型，标志着分子病理学在胶质瘤分类中发挥着越来越重要的作用。江涛等[14]研究发现异柠檬酸脱氢酶突变及染色体1p/19q 联合缺失是胶质瘤生存预后的影响因素。由于分子病理指导下的诊疗模式在2012 年后才逐渐推广，目前SEER 数据库还无法提供胶质瘤病人的分子病理相关数据，相关指标在诊断预后方面的作用值得进一步研究。

总之，对原发性人脑胶质瘤，尽可能手术全切除肿瘤，同时术后辅助放化疗，能够延长病人的生存时间。同时，临床应加强病人心理干预。