重组赖脯胰岛素治疗糖尿病对IGF-1和IGFBP-1的影响研究

苏广珠 穆晓楠 王 滨

（山东第一医科大学附属中心医院，山东 济南 250013）

糖尿病是一种多种因素长期作用导致的慢性代谢性疾病，国内近期开展的大规模流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率高达9.7%～11.2%，总人数高达1.2亿，高居全球榜首[1]。并发症发生是糖尿病患者预后不良的重要因素，未加以控制的高血糖状态可并发高血压、高脂血症，导致血管性病变等慢性并发症的发生，良好的血糖控制可延缓糖尿病慢性并发症的发生及发展[2]。临床常用的降糖药物包括口服降糖药、胰岛素，其中胰岛素是公认的最有效的降糖药物，餐时胰岛素联合基础胰岛素是常用强化治疗方案，可较好的模拟人体胰岛素分泌模式，调节胰岛细胞的功能，有效控制血糖[3]。随着胰岛素制品的研发逐渐深入，胰岛素由最初动物胰腺提取发展到如今通过基因重组技术生产胰岛素类似物，胰岛素类似物可模拟生理状态下胰岛素分泌状态，使得胰岛素吸收速度较为平缓。赖脯胰岛素是由Lilly公司研发的胰岛素类似物，与普通胰岛素相比，皮下注射后能较快的被分解吸收，持续时间较长，有明显的疗效及安全性，但赖脯胰岛素价格较高。当前随着国际药物专利保护期结束，国内多家药企都能自主生产胰岛素类似物，且价格更为低廉，为糖尿病患者更好、更经济的治疗提供帮助。本研究评价了国产重组赖脯胰岛素及赖脯胰岛素治疗糖尿病的有效性及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年2月至2020年7月本院门诊收治的152例2型糖尿病患者作为研究对象。纳入标准：符合2018年美国糖尿病学会标准；年龄18～65 岁；体质量指数为18.0～35 kg/m2；糖尿病病程≥6个月，单纯口服降糖药物或联合胰岛素稳定治疗3个月以上仍血糖控制不佳（糖化血红蛋白7.5%～13.0%）；自愿加入本研究，知情并签署同意书。排除标准：继发性糖尿病者；胰岛素过敏者；入组前6个月存在糖尿病急性并发症者；存在肝肾功能损害者；合并恶性肿瘤者；合并其他系统严重疾病者。

1.2 方法 本研究治疗周期为18周，包括2周导入期，4周剂量调整期，12周稳定治疗期，在治疗期间维持原有降压、调脂药物，剂量保持原有药物种类及剂量不变，保持饮食控制及运动治疗。在导入期内患者维持原有治疗方案，导入期结束后仍符合入组标准的受试者采用随机数字表法分为观察组（78例）及对照组（74例），随后停用原有降糖方案，观察组餐前皮下注射国产重组赖脯胰岛素（国药准字S20063004，甘李药业股份有限公司），对照组餐前注射赖脯胰岛素（注册证号S20100014，法国Lilly公司），睡前注射一次甘精胰岛素（国药准字S20160010，珠海联邦制药股份有限公司）。

剂量调整方案：根据入组前的胰岛素剂量或标准体质量计算起步剂量，在4周剂量调整期内进行剂量调整，先调整基础胰岛素，根据空腹血糖最低值调整剂量，空腹血糖4.4～6.1 mmol/L不调整，＜4.4 mmol/L减少2 U，6.2～7.8 mmol/L增加2U，7.9～10.0 mmol/L增加4 U，＞10 mmol/L增加6 U，调整至空腹血糖接近目标值后进行餐时胰岛素的调整，按照餐前顺序每次调一段，根据餐后2 h血糖进行调整，8～10.0 mmol/L不调整，＜8 mmol/L减少2 U，10.1～12.0 mmol/L增加2 U，12.1～14.0 mmol/L增加4 U，＞14 mmol/L增加6 U，直至餐后2 h血糖达标。稳定治疗期内维持胰岛素剂量进行治疗，直至治疗周期结束。

1.3 观察指标 于治疗前及治疗结束后检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial glucose，2hPG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、胰岛素抗体等指标，其中血浆葡萄糖采用氧化酶法进行测定，胰岛素抗体采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

于治疗前及治疗结束后采用双抗体夹心法检测胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）水平，试剂盒购自美国ALPCO公司。

安全性指标：观察两组治疗过程中不良反应，本研究主要涉及低血糖及其他血糖无关不良反应，以末梢血糖≤3.9 mmol/L视为存在低血糖；检测患者治疗前后肝肾功能。

1.3 统计学分析 采用SPSS19.0进行数据处理与统计学分析，计数资料以频数及率表示，组间比较行χ2检验或Fisher精确检验，计量资料以（）表示，两组间比较行独立样本t检验，以P＜0.05表示差异具统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别组成、年龄、体质量指数、合并症、糖尿病病程及基础血糖指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组治疗前后血糖指标变化情况 与治疗前比较，两组患者治疗后HbA1c、FPG、2hPG等指标显著降低（P＜0.05），各指标两组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血糖指标变化情况（）

表2 两组治疗前后血糖指标变化情况（）

2.3 两组治疗前后血脂指标变化情况 两组治疗前后血脂指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组及对照组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血脂指标变化情况（mmol/L，）

表3 两组治疗前后血脂指标变化情况（mmol/L，）

2.4 两组治疗前后胰岛素抗体指标比较 与治疗前比较，两组治疗后胰岛素抗体水平显著升高（P＜0.05），两组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后胰岛素抗体指标比较（）

表4 两组治疗前后胰岛素抗体指标比较（）

2.5 两组治疗前后血清IGF-1、IGFBP-1等指标比较 与治疗钱比较，治疗后两组IGFBP-1水平降低，差异具统计学意义（P＜0.05）；观察组及对照组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清IGF-1、IGFBP-1等指标比较（μg/L，）

表5 两组治疗前后血清IGF-1、IGFBP-1等指标比较（μg/L，）

2.6 安全性分析 两组患者肝肾功能均未见明显改变，观察组及对照组低血糖、总体不良事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良事件发生情况分析[n（%）]

3 讨论

我国是糖尿病大国，糖尿病治疗费用为家庭和社会带来较大的经济负担，当前国内多家药企均能生产价格低廉的替代药物，在疗效及安全性有保障的情况下，患者可根据自身经济条件选择合适的药物[4]。胰岛素是糖尿病阶梯化治疗的最后一步，是改变生活方式、口服药物治疗后血糖控制不佳患者的最佳选择。与基础胰岛素比较，赖脯胰岛素具有吸收快速、起效快速、消除快速的特点，能较好的控制餐后血糖[5]。当前国内生产的重组赖脯胰岛素与进口赖脯胰岛素有相似的作用机制，但二者价格差异较大，分析二者的疗效及安全性可为临床选择药物提供参考。本研究结果显示，采用重组赖脯胰岛素的患者及赖脯胰岛素的患者血糖指标均在治疗结束时得到较好的控制，提示两种药物联合甘精胰岛素对于糖尿病患者有相似的血糖控制效果，这一结果与Grégory[6]人开展的多中心、随机临床对照研究结论类似。高脂血症是糖尿病患者常见并发症状，也是引起糖尿病患者血管病变及不良预后的独立危险因素。本研究对两组治疗前后血脂水平进行比较，结果均未见明显差异，提示两种药物对于血脂水平可能无明显改善作用，但本研究药物治疗时间较短，长期用药对血脂的影响有待后续研究探讨。

研究表明，糖尿病患者使用外源性胰岛素或类似物可诱导机体产生胰岛素抗体，当抗体水平达到一定程度，与胰岛素结合能力达到一定水平后可影响胰岛素的药代动力学，造成胰岛素抵抗、血糖波动、低血糖等表现[7]。本研究检测两组患者胰岛素抗体水平比较差异无统计学意义，提示重组赖脯胰岛素与赖脯胰岛素对患者胰岛素抗体的影响相当。IGF-1是一种生长介质，受生长激素调节，其结构功能与胰岛素类似，具胰岛素样促代谢效应，IGFBP-1是人体内重要内分泌激素，可通过调节IGF-1的生物利用度来调节IGF-1含量[8-9]。既往有研究表明，机体内IGF-1、IGFBP-1是葡萄糖内环境稳定的物质，其水平与胰岛素抵抗密切相关，而甘精胰岛素可作用于IGF-1受体，通过生长激素-生长因子轴负反馈调节生长激素的合成，随着血糖改善，高糖对生长激素的抑制作用解除，血浆生长激素浓度增高，正反馈促使IGF-1的合成[10]。本研究结果显示，治疗后两组患者IGF-1水平未见明显差异，但IGFBP-1水平降低，提示赖脯胰岛素及重组赖脯胰岛素可能有一定拟IGF-1活性，可与机体内IGF受体相结合，负反馈调节IGFBP-1活性。但本研究也应用了甘精胰岛素，其对机体内IGF-1及IGFBP-1的活性也有一定影响，但本研究仍证实，赖脯胰岛素及重组赖脯胰岛素对于机体IGF-1、IGFBP-1的作用效果可能类似。

低血糖是胰岛素的常见不良反应，严重可引起意识丧失甚至死亡，部分糖尿病患者因低血糖事件抵触胰岛素治疗，导致血糖控制不佳，降低胰岛素治疗后低血糖发生也是临床关注的重点[11]。本研究结果显示，两组患者低血糖发生率均较低，差异无统计学意义，提示两者均有较好的安全性。二者低血糖发生较少的原因可能为赖脯胰岛素及重组胰岛素均具有独特的药代动力学效应，其末端空间结构氨基酸序列改变减少了β片层间的相互作用及胰岛素单体间非极性接触，使得其具有易于解离的特性，在餐前15 min注射，药物作用峰值时间与餐后血糖峰值达到同步状态，不易造成低血糖尤其是严重低血糖的发生，降低药物的风险[12]。除低血糖，本研究其他不良反应主要为水肿、皮疹及上腹部不适，这些症状均较为轻微，大部分能自行消退，安全性较高。

综上所述，国产重组赖脯胰岛素及赖脯胰岛素控制糖尿病患者血糖效果相当，安全性较高，且重组赖脯胰岛素价格低廉，不失为糖尿病控制血糖的理想选择之一。本研究局限性在于样本量较少，且研究时间较短，未来仍有待进一步扩大样本量，延长观察时间明确两种药物的疗效及安全性。