基于中医传承辅助平台分析王素梅教授治疗儿童自闭症的用药规律

吉晓晓，卫 利，陈 宏，姜 冰，印 雷，张凯文，李友琼，王素梅

(1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078)

自闭症又称“自闭症谱系障碍”“孤独症”“孤独症谱系障碍”，是神经发育障碍的一种，起病于婴幼儿，多见于男性。该病的病因尚未明确，可能与遗传因素、母孕期及围生期生物学因素和免疫因素、感染因素、脑部结构或功能异常、神经内分泌和神经递质因素、其他的生理因素及心理社会因素等有关。自闭症主要表现为不同程度的言语发展障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄、行为方式刻板和智力发育障碍等[1-3]。目前治疗自闭症的西药主要包括中枢兴奋药、抗精神病药、抗抑郁药、抗癫痫药等，但长期、大量使用容易导致相关不良反应[4]。在祖国传统医学中无儿童自闭症病名，根据其临床表现，可将其归于中医“胎弱”“五迟(语迟)”“五软”“无慧”“呆滞”“视无情”“目无情”“童昏”“清狂”等范畴，其病因病机及治疗也尚未形成统一标准。王素梅教授为主任医师，博士生导师，第五批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，刘弼臣名家研究室负责人，从事儿科教学、科研、临床工作40余年，擅长治疗自闭症、多发性抽动症、注意缺陷多动障碍等儿科神经精神疾病。本文收集王素梅教授治疗儿童自闭症的处方，将其录入中医传承辅助平台(V2.5)，对其用药规律进行研究。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①已经确诊为自闭症患儿的首诊处方；②临床资料完整可靠，服用中药治疗。

1.2排除标准 ①临床资料严重缺失，重要诊疗信息收集不全者；②自闭症患儿的代茶饮处方。

1.3病例资料 通过医院信息系统，收集2015年1月1日—2019年11月19日就诊于北京中医药大学东方医院王素梅教授特需门诊且确诊为自闭症患儿的首诊中药处方(包括饮片和颗粒剂)。用Excel 2019进行数据收集，收集内容包括患者姓名、年龄、性别、诊断、处方号、中药处方中每味中药的名称。

1.4数据分析及统计方法 通过中医传承辅助平台“平台管理”板块中“方剂管理”，录入首诊处方， 参照《中国药典》(第5版)统一规范药物名称。然后点击相应功能进行分析，包括统计报表分析中的四气、五味、归经分析及数据分析中的药物频次、规则分析、熵聚类的分析、无监督熵层次聚类的新方分析、网络展示等。

2 结 果

2.1四气、五味、归经分布 药物的药性以寒温并用为主，以甘为主，辛、苦次之，归经以心经为主，肝、肾、脾经次之,见图1～3。

图1 王素梅教授治疗儿童自闭症所用药物四气频率/次

图2 王素梅教授治疗儿童自闭症所用药物五味频率/次

图3 王素梅教授治疗儿童自闭症所用药物归经频率/次

2.2用药频次 107例处方涉及中药145味，使用频次≥30次的药物共24味，排序前15位的中药分别为益智仁、石菖蒲、陈皮、钩藤、远志、百合、竹茹、龟甲、郁金、熟地黄、栀子、附子、茯苓、礞石、甘草，见表1，将24味中药分类整理，见图4，补益药使用最多。

图4 王素梅教授治疗儿童自闭症应用频率≥30次的中药归类频率/次

表1 王素梅教授治疗儿童自闭症应用频率≥30次的药物

2.3方剂组方规律分析 将“支持度个数”设置为40，“置信度”设置为0.9，其中出现频率前10位的药物模式见表2，药物置信度排序前15位的见表3，基于关联规则分析后网络展示见图5。

表2 王素梅教授治疗儿童自闭症应用药物模式

表3 置信度>0.9的药物关联规则分析

图5 王素梅教授治疗儿童自闭症药物基于关联规则分析后的网络展示图

2.4新方分析 设置“相关度”为8，“惩罚度”为2，基于复杂系统的熵聚类提取，可得到18个核心组合，见表4，同时采用无监督的熵层次聚类算法，得到9个新方，见表5，网络展示见图6。

图6 王素梅教授治疗儿童自闭症药物基于无监督的熵层次聚类的新方组合的网络展示图

表4 王素梅教授治疗儿童自闭症药物基于复杂系统熵聚类的核心组合

表5 王素梅教授治疗儿童自闭症药物基于无监督的熵层次聚类的新方组合

3 讨 论

3.1以甘为主，辛开苦降 本研究显示王素梅教授治疗儿童自闭症的药物五味以甘味(855次)为主，辛(736次)、苦(643次)次之。甘缓和中，能补益，小儿乃稚阴稚阳之体，“脾常不足”、“肾常虚”，不耐大苦大寒之品及过度攻伐，王教授十分重视顾护患儿阴阳、脾胃，临证多用甘味药以扶正；辛能行能散，苦能泄能燥，二味同用，辛开苦降，调节气机升降[5]。

3.2寒温并用 本研究结果显示：温性药物出现587次，寒性药物出现567次，这体现了王素梅教授在治疗儿童自闭症时寒温并用。寒温并用法始于《黄帝内经》，立法于《伤寒杂病论》，发展于后世，是指将寒凉药与温热药配伍应用，通过调节气机之升降、去性存用、反佐等以调和阴阳[6-7]。《小儿药证直诀》记载小儿“脏腑柔弱，易虚易实，易寒易热”，自闭症患儿体质异于成人，病因多样，病情寒热错杂。若使用单一的寒性药，冰伏寒邪；单用热性药，则会助长热邪；故王素梅教授在治疗用药时寒温并用，重视扶助正气，使脏腑功能各归其位、气机调畅、阴阳平和，则窍闭自开。王素梅教授常用礞石滚痰汤合附桂益智汤加减，方中礞石、黄芩、大黄苦寒泻热，附子、肉桂大辛大热，温补元阳，前者抑制后者温热之性，使其不致温补太过，又可给邪以出路，共奏温补元阳、清热涤痰之功。

3.3自闭症与“五脏神” 本研究显示：药物归经出现的频率依次前几位分别为心经、肝经、肾经、脾经、肺经，说明王教授治疗儿童自闭症的药物归经以心经为主，而肝经、肾经、脾经、肺经随后。王素梅教授认为儿童自闭症病位在脑，与心、肝、肾、脾、肺关系密切，乃脏腑不和，邪闭清窍，神明受扰所致。若心血不足神失所养，自闭症患儿可出现思维迟钝、举止失常(交流障碍、与人无对视等)；亦有心火亢盛，或痰热蕴结，上扰心神，自闭症患儿可出现焦虑烦躁、口舌生疮、睡眠障碍、小便黄赤、大便干结等。

若肝血亏虚，魂不内守，自闭症患儿可产生幻觉、梦游、睡眠障碍。肝失疏泄，亦可致神明受扰，若疏泄太过，肝气过亢，自闭症患儿可表现为情绪急躁易怒、多动；若疏泄不及，肝气郁结，可表现为神志淡漠、不愿与人交流、与人无对视、兴趣单一。

若脾失健运，痰湿内生，蒙蔽清窍，神失所养，自闭症患儿可表现智力发育迟缓；脾不升清，清窍失养，胃失和降，则可见面色无华、纳差、便秘；气血化生不足，意无所依，可表现为注意力不集中、思维迟钝、与人交流困难。若先天肾精亏虚，髓海不足，神失所养，患儿可表现为语迟、不聪慧、筋骨痿软、睡眠不宁、遗尿。若肺气不足，魄功能失常，自闭症患儿可出现感觉障碍、行为迟缓、反应迟钝等。同时肺主治节，可治理和调节全身气机，若肺之功能失常，可出现咳嗽、气喘、胸闷等。综上，心主神明，故药物多归心经；扰神闭窍之邪可痰、可气、可虚，实源于肝郁、脾虚、肾虚、肺虚，故药物归经肝、肾、脾、肺次之。

3.4辨证论治，常用益智安神开窍之品 王素梅教授治疗儿童自闭中常用益智安神开窍之品：益智仁、石菖蒲、远志、百合、郁金。现代研究显示益智仁有神经保护、抗氧化、抗细胞凋亡、清除自由基的功效，可改善认知功能[8]。《神农本草经》记载石菖蒲“开心孔，补五脏，通九窍，明耳目，出音声”，李冀等[9]研究表明石菖蒲对神经系统、免疫系统等有调节及治疗作用，包括抗癫痫、抗抑郁、益智、增强记忆力等作用。《神农本草经》记载远志“利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘”，张涛珍等[10]研究发现远志具有益智、脑保护的作用。百合归心经，可清心安神，《证类本草》述百合“安心定胆，益志，养五脏”。郁金辛散苦降，行气解郁，清心热而开心窍，治瘀血而化痰浊。石菖蒲、郁金合用，取“菖蒲郁金汤”之义，可芳香化浊、开窍醒脑。将频率≥30次的药物归类整理，发现补虚药、清热药、平肝熄风药、化痰止咳平喘药使用最多。补虚药包括：益智仁、百合、龟甲、熟地黄、甘草；清热药包括：栀子、黄连、决明子、牡丹皮；平肝熄风药包括：钩藤、天麻、珍珠母；化痰止咳平喘药包括：竹茹、礞石、胆南星。自闭症患儿病情复杂，寒热性质难分伯仲，常为多脏合病。结合图5，若辨证为肾精亏虚，王素梅教授常用左归饮加减，出现五迟伴遗尿者，王素梅教授认为善补阴者，必于阳中求阴，故常选益智仁、附子、熟地黄、龟甲，肾之阴阳双补；若辨证为心肝火旺，常用柴胡加桂枝龙骨牡蛎汤，伴多动、冲动者加用钩藤、郁金平抑肝阳；若辨证为痰湿内蕴，常用温胆汤加减，热重者常选用竹茹、黄连、栀子清热解毒、化痰，痰重者常用礞石消痰，并选用陈皮、茯苓、党参、白术健脾化痰。

3.5新方分析 基于复杂系统的熵聚类分析及无监督的熵层次聚类，整理发现新方1“党参-茯神-琥珀-苍术”为《证治准绳》琥珀养心丹化裁，原方“治心血虚，惊悸，夜卧不宁，或怔忡心跳者”，新方中琥珀镇静安神，茯神安神定志，易人参为党参以补益肺脾，苍术祛风、燥湿健脾，全方共奏益气健脾、宁心安神之功，可治疗有肺脾气虚、有睡眠障碍的自闭症患儿。新方2,3为清热燥湿、祛风止痒组合，可治疗自闭症患儿伴湿疹等皮肤病者。新方4为清热泻火、益气健脾之组合。新方5为清热解毒、润肠通便之组合，可治疗自闭症患儿伴有便秘者。新方6为清热解毒之组合。新方7“熟地黄-礞石-郁金-栀子-黄芩-大黄-陈皮”为礞石滚痰丸化裁。原方“通治实热、老痰、怪证百病”(《成方便读》)，新方中黄芩清上焦之火，大黄开下行之路，礞石攻陈积之痰，郁金治瘀血而化痰浊，陈皮理气燥湿，熟地黄滋阴、填精益髓，栀子清泻三焦之火，诸药合用以清热化痰、理气健脾兼补肾阴。此方清中有补，体现寒温并用之意，可治疗痰湿内蕴的自闭症患儿。新方8竹茹-黄芩-甘草-大黄-茯苓-陈皮、新方9竹茹-甘草-半夏-枳实-茯苓-肉桂均为温胆汤化裁。《诊法通论·医灯续焰·卷三》述：“温胆汤治心胆虚怯，触事易惊，或梦寐不详，遂致心惊胆慑，气郁生涎。涎与气搏，变生诸证。”可治疗痰湿内蕴、心胆气虚的自闭症患儿。新方8中竹茹清热化痰，黄芩清上焦热，大黄泻下攻积，茯苓健脾利湿，陈皮燥湿化痰，共奏清热化痰之功。新方9中半夏降逆、平逆胃气，枳实行气消痰，茯苓健脾利湿，肉桂温补肾阳，竹茹清热化痰，诸药合奏化痰理气。王教授认为临床痰邪蒙蔽清窍的自闭症儿童较多，临证或清化热痰，或温化寒痰，使得气机升降得畅，则诸证自消。亦有医家发现温胆汤治疗自闭症多有疗效，肖宇硕等[11]发现复方加味温胆汤中α-细辛醚、D-柠檬烯和右旋龙脑等5种挥发性成分具有调节中枢神经系统、改善大脑功能、抗惊厥和安定等作用，能够改善自闭症的症状；严愉芬等[12]采用加味温胆汤配合教学训练治疗矫治孤独症儿童异常行为25例，总有效率为84%。

王素梅教授治疗儿童自闭症多寒温并用，常用开窍安神之品，随证配伍化痰、补益、理气药物。由于临床收集信息有限，今后需扩大样本量深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。