托莫西汀治疗注意力缺陷多动障碍患儿疗效观察

贾永飞，贾永苗，杨桃妮

宝鸡高新医院儿科，陕西 宝鸡 721000

注意力缺陷/多动障碍(ADHD)属于学龄期、儿童期常见行为障碍，发病率为3%～10%，我国儿童发病率达6.26%，男孩发病率高于女孩[1]。ADHD患儿智力正常，但易出现情绪、行为等多方面障碍，其典型表现包括注意力无法集中、情绪易冲动等。ADHD对患儿人际交往、学习生活有一定影响，一经发现需及时予以治疗。药物干预在ADHD治疗中具有良好应用效果，中枢兴奋剂临床应用较多，常见药物如哌甲酯、控释片等均有显著改善患儿症状的效果[2]。但随着近年来中枢兴奋剂的研究不断深入，此类药物在治疗ADHD患儿存在的局限性逐渐受到重视，如服药后部分患儿抽动症状加重、出现失眠等[3]。托莫西汀属于一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，相比中枢兴奋剂无成瘾性，毒副作用低，近年来在临床应用中广受认可[4]。白介素-6(IL-6)在多种心脑血管疾病、感染性疾病的发展过程中均有参与，相关研究认为神经递质改变直接参与了ADHD发生、发展，如5-羟色胺转运蛋白(5-HTT)的合成、再摄取等，是稳定神经功能重要物质，而IL-6 对5-HTT合成/代谢有直接影响，其可能也参与了ADHD的发生、发展[5]。本研究旨在观察托莫西汀治疗ADHD患儿的有效性及安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019 年1 月至2021 年1 月在宝鸡高新医院接受治疗的70 例ADHD 患儿纳入研究。纳入标准：(1)所有患儿符合《精神障碍诊断与统计手册》[6]内相关ADHD 诊断标准；(2)首次发病，智商正常；(3)无药物过敏史；(4)治疗前未接受其他中枢兴奋剂治疗；(5)患儿父母对此次研究知情，已签署知情同意书。排除标准：(1)合并肝功能损害、心功能不全；(2)未坚持整个疗程；(3)合并抑郁、躁狂。按随机数表法将患者分为哌甲酯组和托莫西汀组，每组35 例，见表1。两组患儿的病程、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较[例(%)，]

表1 两组患者的一般资料比较[例(%)，]

1.2 治疗方法

1.2.1 哌甲酯组 该组患儿给予哌甲酯治疗，药物自苏州第壹制药有限公司购买，国药准字H32023102，周次剂量9 mg·次-1·d-1，指导患儿于每次早餐后服药，后续酌情每周增/减药量。每周调整一次，每次调整9 mg，单日最大剂量限制在40 mg以内，持续治疗8周。

1.2.2 托莫西汀组 该组患儿给予托莫西汀治疗[药物购自北京福元医药股份有限公司，国药准字H20173264]，首次治疗前3 d每日按照0.5 mg/kg给药，3 d后酌情给药，每次调整0.2 mg/kg，直至达到理想给药量1.2 mg/kg，嘱咐患儿早晚分服，持续治疗8周。

1.3 观察指标与评价方法 (1)血清IL-6 水平：于患儿治疗前、治疗后1周、4周、8周采集两组患儿空腹外周静脉血3 mL，常规离心后获得血清，应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清IL-6 水平；(2)注意力缺陷/多动障碍情况：采用ADHD 父母评定量表第4 版本[7](ADHDRS-Ⅳ)对患儿治疗前、治疗后(完成疗程)的注意力缺陷/多动障碍情况进行评估，涵盖注意力缺陷分量表及多动/冲动分量表，各有9 个条目，评分越高则患儿病情越严重；(3)认知功能：借助韦氏儿童智力量表(C-WISC)[8]评估两组患儿治疗前后的认知功能，取此量表内不分心因子(C因子)进行评估，涉及数字广度、编码、算数，所获分值与患儿认知功能正相关；(4)毒副反应：统计给药期间两组患儿的食欲下降、失眠、恶心等毒副反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较行独立样本t检验，组内治疗前后比较行配对样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后的血清IL-6水平比较 治疗前两组患儿的血清IL-6 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第1周、第4周、第8周，两组患儿的血清IL-6水平较治疗前均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后的血清IL-6水平比较(，pg/mL)

表2 两组患儿治疗前后的血清IL-6水平比较(，pg/mL)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

2.2 两组患儿治疗前后的ADHDRS-Ⅳ评分比较 治疗前两组患儿的注意力缺陷评分、多动/冲动评分、ADHDRS-Ⅳ总分比较均差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患儿的注意力缺陷评分、多动/冲动评分、ADHDRS-Ⅳ总分均下降，差异均具有统计学意义(P<0.05)，但托莫西汀组三项评分与哌甲酯组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后的ADHDRS-Ⅳ评分比较(，分)

表3 两组患儿治疗前后的ADHDRS-Ⅳ评分比较(，分)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

2.3 两组患儿治疗前后的认知功能评分比较 治疗前两组患儿的各项认知功能评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患儿的各项认知功能评分明显上升，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组患儿的C因子、算数、数字广度、编码评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患儿治疗前后的认知功能评分比较(，分)

表4 两组患儿治疗前后的认知功能评分比较(，分)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

2.4 两组患儿给药期间的毒副反应比较 托莫西汀组患儿给药期间的毒副反应总发生率为5.71%，明显低于哌甲酯组的22.86%，差异有统计学意义(χ2=4.200，P=0.040<0.05)，见表5。

表5 两组患儿的毒副反应比较(例)

3 讨论

ADHD可影响患儿的日常学习生活，未得到有效干预可进一步延续至青少年甚至成年阶段，及早给予ADHD患儿有效治疗、减轻疾病影响是ADHD治疗的关键。本病具体病因尚未明确，猜测其与遗传、家庭环境、脑功能异常等多种因素有关[9]。临床治疗方法中常见包括药物治疗、行为疗法等，行为治疗针对部分患儿可起到一定治疗效果，但大部分患儿仍需给予药物治疗[10]。

中枢兴奋剂是目前ADHD 治疗中应用较多的一类药物，哌甲酯属于中枢兴奋剂中应用较多的一种。哌甲酯可通过阻断单胺类神经递质，提高患儿神经突触间隙多巴胺浓度促使大脑兴奋度提高，起到解除疲劳、提高注意力的效果[11]。此外，本品可在一定程度上激活大脑，修复神经损伤，有效治疗ADHD。不过，本品也存在一定应用局限，比如兴奋神经后易致失眠、食欲降低、头痛等。托莫西汀是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可与神经突触前膜的摄取运转体结合，提高去甲肾上腺素水平，从而改善患儿的多动/注意缺陷症状[12]。本品对比哌甲酯，仅对患儿的去甲肾上腺素水平有影响，不会引起多巴胺浓度上升，用药后药物毒副作用更小[13]。

ADHD患儿伴不同程度中枢神经网络损害，而此种损害可影响该区域支配的相应认知功能[14]。本研究结果显示，托莫西汀与哌甲酯组患儿治疗后各项认知功能评分均有显著改善，且组间各项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，说明托莫西汀在改善患儿认知功能方面与一线药物哌甲酯基本相当。而在ADHDRS-Ⅳ评分的比较中，托莫西汀组治疗后注意力缺陷评分、多动/冲动评分、ADHDRS-Ⅳ总分均与哌甲酯组水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，也进一步证实托莫西汀在ADHD 治疗中具有良好效果。但是托莫西汀组患儿的毒副反应发生率明显低于哌甲酯组，表明托莫西汀疗效不会弱于哌甲酯太多的同时，其毒副作用更小，具有更高安全性。

IL-6为一种促炎因子，有多种生物活性，参与了T细胞、B 细胞分化，一般由巨噬细胞、上皮细胞等细胞生成，在机体免疫调节中扮演重要角色；IL-6 浓度过高时可直接影响神经再生，其参与了神经发生及髓鞘形成；IL-6表达上调也将导致大脑内多巴胺与去甲肾上腺素水平失衡，IL-6与γ-氨基丁酸、5-HTT、乙酰胆碱等神经递质也均参与了神经功能的稳定调控，IL-6对此类神经递质的合成及代谢均有影响[15]；此外，IL-6持续高水平可增强小胶质细胞的活性，导致更多细胞因子、自由基释放，造成一系列神经毒性反应，影响神经可塑性并限制神经细胞增殖，从而对认知功能相关脑区造成影响，导致患儿注意力下降[16]；IL-6 也可能诱发神经元病变，诱使神经纤维缠绕，且可对局部中枢神经元细胞的氧摄取造成影响，促使神经元细胞受损[17]。总之，多项研究表明IL-6可能是ADHD发生、发展的参与因素之一[16]。祁娜等[18]对ADHD 患儿的血清IL-6 进行研究，结果发现ADHD 患儿与非ADHD 患儿对比，其血清IL-6 水平明显更高，不同病情严重程度的ADHD患儿IL-6存明显差异，病情越严重血清IL-6 水平越高。本研究中两组患儿治疗后血清IL-6 水平明显低于治疗前，证实了IL-6 可能是ADHD发生的参与因子。

综上所述，ADHD接受托莫西汀治疗可显著降低患儿血清IL-6 水平，改善其注意力缺陷/多动障碍症状，提高认知功能，且毒副作用小，可为ADHD治疗的首选药。