儿童原发性局灶节段性肾小球硬化症的中医证型分布及用药规律*

陈乃清，温晓莹，张丽娇，李亚美，李燕羽，刘爱华，杨慧仪，曾维嘉，裴俊娟，黄清明

1.广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510120；2.广东省中医院罗笑容名医工作室，广东 广州 510120；3.广州中医药大学，广东 广州 510006

儿童原发性局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是小儿难治性肾病综合征的最常见病理类型之一，约占小儿肾病综合征中的6.9%［1］，且FSGS近年来呈上升趋势［2］。FSGS患儿易出现激素原发或继发耐药、频复发，单纯服用激素疗效不佳，西药不良反应多等问题［3］。若能对患儿进行准确的中医辨证施治，可以有效增加患儿对激素的敏感性，减少免疫抑制剂的使用以及不良反应的发生，改善生活质量、促进康复。笔者详细整理了20例临床疗效较好的FSGS患儿的中医资料，为使用中医药增加FSGS患儿激素敏感性、减少免疫抑制剂的使用以及不良反应的发生提供临床经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2009年1月至2019年12月在广东省中医院住院就诊的FSGS患儿20例，行肾穿刺活检术病理诊断为FSGS的患儿，男14例，女6例；年龄2～13（8.05±3.41）岁；病程0.17～100.00（38.24±34.98）个月；住院时间6～96（28.15±25.78）d。

1.2 病例纳入标准（自拟）①符合肾病综合征诊断标准。②完善肾穿刺活检术，病理诊断为局灶节段性肾小球硬化症。③依从性好，定期复查，遵医嘱规律服用中药，方药、剂量完整。

1.3 病例排除标准（自拟）①继发性和先天性肾病综合征。②因精神疾患无法配合或其他因素未完善肾穿刺活检术的患儿。③依从性差，不能规律服用中药，方药、剂量缺失。④因既往有肿瘤，严重呼吸、血液、心血管系统疾病等基础疾病需要综合治疗者。

1.4 辨证分型对所有患儿进行辨证分析，记录本次住院过程中证型变化。参照《中药新药临床研究指导原则》中慢性肾小球肾炎的中医证候分型标准进行辨证［4］。

1.5 中药名称规范参照中国中医药出版社第7版《中药学》［5］和2015年版《中华人民共和国药典》［6］对部分中药名称进行规范。如山萸肉、山茱萸统一为山茱萸等。注意检查核对，剔除没有具体剂量的组方。

1.6 统计学方法治疗过程中中医症状等信息录入Excel2007表格中进行数据整理，运用SPSS 19.0统计学软件，采用描述性统计方法统计分析。用药分析将专人筛选后的处方利用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件，通过中医传承辅助平台中“数据分析”模块中“中药分析”功能，利用系统“数据查询”功能，按指定方剂名称“肾病综合征”提取录入系统的处方299个。统计分析方法为该软件自带的挖掘算法，包括药物频数统计、组方规律分析、新方分析等［7］。该数据挖掘方法与临床经验基本一致，且更为科学［8］。

2 结果

2.1 证型的研究结果

2.1.1 中医症状分析19例患儿出现浮肿，其中3例双眼睑、1例双下肢单一部位浮肿，其余15例出现2个部位以上浮肿（头面部13例、腹部12例、阴囊8例、双下肢15例），见表1。

表1 中医症状分析 例

2.1.2 中医本证病位分布情况FSGS患儿病位主要分布于脾（19次例）、肾（16次例），见图1。

图1 中医本证病位分布情况

2.1.5 标证数量与住院时间的关系标证出现个数越多，住院时间越长（P＜0.05），见图4。

图4 标证数量与住院时间的关系

2.1.3 中医标证分布情况其中FSGS患儿标证中出现例次由多至少次序排列的是血瘀（14例次）、水湿（13例次）、风邪（7例次）、湿浊（6例次）、湿热（5例次）、痰浊（3例次）、热毒（1例次）、风湿热（1例次），见图2。

图2 中医标证分布情况

2.2 方药的研究结果

2.2.1 不同功效方剂的分布情况20例FSGS患儿住院期间共使用299个中药处方，将同一患儿连续使用的相同处方合并后统计出37个主方，1个自拟外感方。其中祛湿剂共13首，补益剂共11首，解表剂共6首，其余方剂1～2首，见表2。

表2 中药主方类型分析

2.1.4 本证数量与病程的关系本证数量越多，病程时间越长（P＜0.05），见图3。

图3 本证数量与病程的关系

中药主方出现频次最多的是五皮饮共9例次，麻黄连翘赤小豆汤、五苓散、四君子汤各7例次，真武汤出现6例次，苓桂术甘汤、自拟外感方各出现4次，其余主方出现1～2次，见图5。

图5 中药主方频次分析

2.2.2 用药四气五味及归经分析治疗FSGS处方中所使用的129味药中，药性以温药为主，其次为平性、寒性之品，累计频率达93.41%，热性及凉性药物较少，见图6。

图6 治疗FSGS处方药物的四气分析

药味以甘药为主，其次为辛药、苦药，累计频率为88.71%，酸性、咸性、涩性药物较少使用，见图7。

图7 治疗FSGS处方药物的五味分析

归经以肺、脾经为主，其次为胃经、心经、肝经、肾经，累计频率为82.94%，见图8。

图8 治疗FSGS处方药物的归经分析

2.2.3 中药关联规则的研究使用“中医传承辅助平台（V2.5）”，将“置信度”设为0.8，“支持度个数”设为60，点击“组方规律”，其中频数在60次以上的药物组合共17组，见表3。

表3 治疗FSGS处方药物中频数≥60次的药物组合

居前5位的药物组合分别为“白术，茯苓”“甘草，茯苓”“白术，甘草”“白术，甘草，茯苓”“白术，玉米须”。点击“规则分析”，得到11个药物关联规则，见表4。

表4 治疗FSGS处方药物中药物关联规则

治疗FSGS常用的药物组合为“甘草，白芍，白术”“白芍，茯苓，白术”“麻黄，杏仁”，其核心药物为甘草、白术、茯苓、玉米须、白芍、蝉蜕、地龙等，见图9。

图9 治疗FSGS处方药物的核心药物网络图

3 讨论

儿童肾病综合征中医病名为“水肿”或“尿浊”，FSGS患儿的水肿表现尤为突出，20例患儿有19例出现不同程度浮肿，15例出现多部位水肿，以腹部、会阴部、双下肢水肿为主。本虚标实是本病主要的病机，本虚病位以脾最多，其次为肾。邪实以血瘀、水湿最为常见，其次为风邪、湿浊、湿热、痰浊。治疗上，急则治其标，缓则治其本，急性期以治疗外因、疏风解表、驱邪外出为主；危重期先救肾阳，以防阳气厥脱之证；缓解期是中医治疗本病之关键，以治疗内因为主［9］。

3.1 FSGS的证型分布规律

3.1.1 本证较多，且易相互转化本研究发现FSGS的本证并不唯一，在疾病的不同阶段可出现不同本证的相互转化，同时本证出现的数量多少与病程时间长短呈正相关（P＜0.05），病程越久，FSGS病情越复杂。本证以脾肾气虚、脾肾阳虚为主，脾气虚、脾肾气虚、脾阳虚、肾阳虚、脾肾阳虚在病程中可相互转化，期间可兼现阴虚证候。《儿科萃精·水肿门》言：“小儿阴水，因脾肾虚弱而成，脾虚不能制水，肾虚不能主水，以致外泛作肿，内停作胀［10］。”肾主水，调节全身水液代谢，肾气虚则封藏无力，不能固摄水谷精微，肾阳虚则气化无力，水液运行失调，开阖失常，进而导致尿蛋白、水肿、少尿等。脾主运化，转输、布散水谷精微，脾脏功能失常，出现水液代谢失常，清阳不升，浊阴不降，水液停滞，故出现大量蛋白尿及水肿。一般而言，若患儿病情相对稳定，则以轻症更为常见，健脾为主；若出现复发和水肿加重，则常需同时兼顾脾肾；若严重至接近肾上腺减退皮质危象，须以温肾为主。此外，临床上过度使用温阳、利水之品（尤其是糖皮质激素和利尿剂等西药），易出现阴虚证候，此时需固护阴津。

3.1.2 标证以血瘀证最多，水湿证贯穿病程始终水肿是本病的主要表现，水湿既是病理产物又是致病因素，一直贯穿其中。本研究出现例次最多的标证是血瘀证（共14例）（见图2），唐容川《血证论·肿胀》曰：“又有瘀血流注，亦发肿胀者，乃血交成水之证。”“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也［11］。”可见，血瘀和水湿之邪作为病理因素可相互转化，交互为患。从西医角度亦可得到佐证，FSGS患儿的高脂血症和高凝状态均为中医血瘀证的体现，而肾脏病理中的小球节段硬化、间质纤维化、毛细血管塌陷、肾小球与包曼氏囊粘连、足突融合等，均可理解为中医血瘀证的微观表现。水湿之邪具有缠绵、黏滞的特点，符合FSGS缠绵难愈的临床特点。

3.2 常用方剂分析本研究中FSGS患儿住院期间共使用299个中药处方（详见表2），合并后统计出37个主方。按方剂功效统计（详见图5），祛湿剂最多，其次为补益剂，祛湿剂中以五皮饮、麻黄连翘赤小豆汤、五苓散等使用最多，补益剂中以四君子汤、真武汤较为常用。对于血瘀证的治疗，虽未体现在主方上，但大部分主方均有加活血化瘀类中药，详见后面药物分析。从主方使用来看，也能看出本病本虚标实的特点，急性期和缓解期的标本兼治方面，根据辨证有所侧重。

急性期以治疗外因，疏风解表、驱邪外出、清热化湿为主，其中祛湿剂使用最多，约占40.5%，使用频次最多，祛湿始终贯穿于FSGS患儿的治疗中，同时因水湿与血瘀的相互影响、相互作用，常配以地龙、桃仁、赤芍等活血化瘀药物。此外，风邪、湿热导致疾病复发，须引起足够重视，临床上风热证多用桑菊饮、银翘散；风寒证多用桂枝汤、小青龙汤等，湿热证多用三仁汤、藿朴夏苓汤等；下焦湿热证多用八正散等。

缓解期以治疗内因为主，以补肾为主还是健脾为主，自古至今均有医家争论。笔者推崇清代医家王旭高之言［12］：“久病虚羸，胸无痞满者宜补肾，胸有痞满者宜补脾。”脾气虚相对较轻，脾肾阳虚相对较重，多伴随临床用药和饮食劳倦而相互转化，治疗本证时，须根据病情轻重程度调整兼顾脾肾，根据患儿当前寒热虚实的比例、气血津液运行的状态，进行遣方用药。

此外，从中医角度来看，笔者认为他克莫司、糖皮质激素均以温补脾肾为主，临证时西药的剂量和种类不容忽视，若患儿病情相对稳定，则以健脾为主，若出现复发和水肿加重，则常须兼顾脾肾。气虚证多选用四君子汤、肾气丸加减，阳虚证多选用苓桂术甘汤、实脾饮、真武汤加减。

3.3 常用中药分析常用中药以辛甘温药为主，温性药物占41.8%，其次为平性、凉性之品，少用大寒大热类药物；归经以肺、脾、肾为主，以脾为核心，与心、肝亦有相关。辛可发表散寒，甘能补益缓急，温可行气利水，其中入脾经的甘温类中药最为常用，其次为入肺经的辛平类中药。使用率最高的补虚药：甘草、白术、茯苓等，理肺解表药：桑白皮、杏仁等，利水渗湿药：玉米须，理气药：大腹皮，温里药：附子，熄风止痉药：蝉蜕，活血化瘀药：地龙等。对组方规律进行分析，白术、白芍、茯苓、甘草、玉米须、蝉蜕、地龙位居图中核心位置，是治疗FSGS的核心药物。其中白术为健脾之要药；而茯苓既能健脾益气，又能淡渗利水，两药相配，既可健脾益气，又可行气利水；再加甘草，则加强了补益脾胃之力；玉米须性味甘淡，有利尿消肿、平肝利胆的作用；地龙通络活血、清热利尿；蝉蜕具有疏风散热之效。

正如张仲景所言：“观其脉证，知犯何逆，随证治之。”FSGS表现为本虚标实，随着寒热虚实的比例和气血津液运行状态的变化，本证和标证也随之变化，临证时需谨守病机，辨证论治。本研究发现，临证时常以益气健脾为主方，并配合利水消肿、通络活血及疏风散热。FSGS患儿大多病情相对稳定，此时以脾气虚相对多见，应健脾为主，多以四君子汤、参苓白术散为主方加减；若出现复发和水肿加重，常需同时兼顾脾肾，以苓桂术甘汤、实脾饮等为主方加减；若严重至接近肾上腺减退皮质危象，须以温肾为主，以真武汤、四逆汤加减；对于大剂量使用激素、钙磷酶调节剂、利尿剂等药物和青春期（生长发育高峰阶段）时，常兼有阴虚火旺表现，以六味地黄丸、知柏地黄丸等为主方加减。水湿作为病理产物一直贯穿其中，几乎各个阶段均应兼顾祛湿剂，以五皮饮、五苓散、麻黄连翘赤小豆汤等多见。血瘀是导致本病迁延难愈的主要病理因素之一，常配以地龙、桃仁、赤芍等活血化瘀药物。此外，患儿多因感受外邪而复发，根据寒热虚实辨证施治，解表祛邪即可。

当然，本研究也存在一些不足，仅筛选到20例FSGS住院患儿。虽然病例不多，但本研究设计严谨，宁缺毋滥，剔除门诊就诊病例（受影响因素太多），精心挑选疗效较佳的住院患儿，详细记录每一个患儿用药前后的寒热虚实之变化，仔细分析每一例FSGS患儿的辨证用药，一共整理出299个方、129味药、3 433次用药频次，并找到行之有效的一些用药规律，对同行遣方用药具有借鉴意义。下一步将开展多中心中医院临床研究，或设计简便且易于家长观察记录的家庭手册，收集一些依从性好的FSGS门诊病例，增加研究例数。