儿科应用氨基糖苷类抗菌药物研究进展

赵娜，秦鹏飞，徐鲁杰，闫美兴，莫晓媚

(青岛市妇女儿童医院，山东青岛 266000)

儿科抗菌药物耐药现象日趋严峻，许多感染面临无药可用的窘境，氨基糖苷类是广谱杀菌抗菌药物，主要用于革兰阴性菌引起的感染，包括庆大霉素、阿米卡星等。2018年中国细菌耐药监测网(CHINET)细菌耐药性监测结果显示，碳青霉烯类耐药肠杆菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌的检出率呈上升趋势；临床分离的肠杆菌科细菌对阿米卡星的敏感率达90%，对庆大霉素的敏感率达70%；肺炎克雷伯菌对阿米卡星的耐药率远低于碳青霉烯类，对庆大霉素的耐药率也远低于第三代和第四代头孢菌素；铜绿假单胞菌对阿米卡星和庆大霉素的耐药率分别为6.8%和11.0%，均低于碳青霉烯类及第三代和第四代头孢菌素。因此，氨基糖苷类抗菌药物在治疗革兰阴性菌及其耐药菌感染时仍可根据药敏结果选用。但由于氨基糖苷类抗菌药物的耳毒性和肾毒性，国内治疗指南严格限制其应用于儿童，世界卫生组织[1]、英国[2]及美国[3]等儿童处方集明确规定了其各种适应证的用法用量。文献[4-7]报道，氨基糖苷类抗菌药物的耳毒性肾毒性在儿童中的发生率远低于成人，且在严格控制给药剂量、间隔及疗程的情况下，发生率更低。氨基糖苷类抗菌药物具有耐药率低及价格低廉的优势，笔者现就其在儿童感染性疾病中应用的研究进展作一综述，为其在儿科中的疗效与安全性提供参考。

1 儿科应用氨基糖苷类抗菌药物的现状

1.1 WHO儿童处方集中氨基糖苷类抗菌药物的应用[1]

庆大霉素用于多种适应证，考虑当地细菌耐药性的前提下，主要用于治疗败血症、肺炎、急性肾盂肾炎及脑膜炎。若感染细菌对庆大霉素耐药，阿米卡星是合适的替代药物。庆大霉素通常静脉或肌肉注射给药，足月新生儿3.5～5.0 mg/kg，每日1次，≤10岁7.5 mg/kg，每日1次，>10岁每日6.0 mg/kg(最大剂量360 mg)，常规监测血药浓度，必要时减少剂量或增加给药间隔，谷浓度<1 mg/L。肥胖儿童应使用理想体质量计算剂量。静脉输液溶媒选用5%葡萄糖或0.9%氯化钠，输注时间>30～60 min。静脉注射的最终浓度不应超过10 mg/mL。

1.2 英国国家处方集儿童版氨基糖苷类抗菌药物的应用[2]

在英国，庆大霉素广泛用于治疗严重感染，适应证主要为败血症、脑膜炎和其他中枢神经系统感染、胆道感染、急性肾盂肾炎、心内膜炎、医院获得性肺炎及附属物性脑膜炎。用于未确诊严重感染的经验治疗时，常与青霉素或甲硝唑联用(或两者同时使用)。阿米卡星用于治疗庆大霉素耐药革兰阴性菌引起的严重感染。链霉素可用于治疗庆大霉素耐药肠球菌引起的心内膜炎。新霉素肠外给药毒性太大，只能用于皮肤或黏膜感染，或在肠手术前或肝功能衰竭时减少结肠细菌数量。

庆大霉素给药剂量因适应证及给药途径不同而有所差异。一般情况下，儿童静脉滴注的起始剂量为 7 mg/kg，每日1次(不适合心内膜炎或脑膜炎)，后根据血清庆大霉素浓度调整剂量。若为肌肉注射或缓慢静脉注射，1个月～11岁儿童每8小时2.5 mg/kg，12～17岁儿童每8小时2 mg/kg，静脉注射>3 min。用于新生儿败血症，采用缓慢静脉注射或静脉滴注，≤7 d新生儿每36小时5 mg/kg，8～28 d新生儿每24小时5 mg/kg。静脉滴注时间>30 min。

1.3 美国处方集Neofax中氨基糖苷类抗菌药物的应用[3]

庆大霉素常与β-内酰胺类联合用于治疗革兰阴性菌(假单胞菌、克雷伯菌及大肠埃希菌)导致的感染，给药剂量及给药间隔主要根据纠正胎龄(postmenstrual age，PMA)及生后年龄(postnatal age，PNA)进行确定，见表1。

表1 给药剂量及给药间隔

1.4 氨基糖苷类抗菌药物新的应用

静脉注射阿米卡星和妥布霉素治疗铜绿假单胞菌引起的儿童和成人囊性纤维化急性肺恶化是有效的。文献支持阿米卡星和妥布霉素的剂量范围分别为30～35 mg/(kg·d)和7～15 mg/(kg·d)，每日1次，后续剂量由治疗药物浓度监测确定，但并不支持庆大霉素在囊性纤维化治疗中的常规应用[8]。

儿童最常见的尿路感染由大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌引起[9]，头孢菌素耐药的产超广谱β内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的尿路感染在儿童中的发病率呈上升趋势[10-11]。碳青霉烯类抗菌药物推荐用于治疗由产ESBL菌株引起的感染，考虑耐药性增加，应限制其使用。有研究表明，氨基糖苷类抗菌药物可作为碳青霉烯的替代品且具有显著疗效[12-13]。阿米卡星对大多数产ESBL菌株仍有活性，可作为经验治疗的替代药物。一项历时20个月的单中心回顾性研究描述了阿米卡星治疗儿童发热性尿路感染(febrile urinary tract infection，FUTI)的管理和结果，按照法国儿科学会儿科感染性疾病组指南对FUTI实施新的管理模式，阿米卡星单一疗法作为一线治疗的原则是儿童年龄>3个月，无先天性肾脏和泌尿系统疾病及严重脓毒症迹象；对151例患儿资料进行分析，其中90例为明确的FUTI，89例感染大肠埃希菌，所有患儿均在开始阿米卡星治疗后72 h内退热，仅5.3%在48 h后再次发热，阿米卡星治疗平均持续时间为(3.05±0.13)d，提示阿米卡星单药治疗可作为儿童发热性尿路感染的一线治疗方案[13]。

大肠埃希菌和混合厌氧菌是儿童阑尾炎继发性腹膜炎的主要致病菌。一项长达14年的单中心回顾性研究对患儿术后结果、微生物学和抗菌药物敏感性进行了分析，证明采用阿莫西林/克拉维酸钾、氨基糖苷类抗菌药物及甲硝唑联合治疗可达100%的初始经验覆盖，为小儿阑尾炎相关细菌性腹膜炎选择联合治疗提供了循证证据[14]。

2 氨基糖苷类抗菌药物耳毒性和肾毒性的机制及表现

急性肾小管坏死所致急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是氨基糖苷类抗菌药物治疗中常见的并发症，氨基糖苷类抗菌药物可滤过肾小球，5%～10%的胃肠外剂量被近端小管细胞(proximal tubule cells，PTC)吸收并聚集，肾损伤程度取决于氨基糖苷类抗菌药物在PTC的累积程度。氨基糖苷类抗菌药物与PTC阴离子磷脂结合后，被快速转运跨膜蛋白megalin内吞后在亚细胞器中蓄积[15]。早产儿肾发育不成熟导致肾小管吸收减少，降低了早产儿对氨基糖苷类抗菌药物肾毒性的易感性[16]。

耳毒性机制是内耳组织细胞即毛细胞变性，导致功能受损，继而听力和前庭功能丧失。导致毛细胞凋亡的生化机制可能是由于活性氧的形成超过了抗氧化防御系统的清除能力。氨基糖苷-铁复合物通过不饱和脂肪酸生成活性氧，如超氧化物、羟自由基和过氧化氢，活性氧促进细胞凋亡[17-18]。因此，自由基清除剂、抗氧化剂和铁螯合剂可对耳毒性提供显著的保护作用。无论哪种氨基糖苷类抗菌药物，累积药物剂量越高，毛细胞损伤越严重[6]。氨基糖苷类抗菌药物首先影响较高频率的听力，后发展至中低频率，但随着时间推移，20%的患儿有所改善。通常听力损失影响>30 dB的语音频率时，患儿才意识到听力损失[19]。

氨基糖苷类抗菌药物的肾毒性通常是可逆的[20]。肾损伤为非少尿性的，在治疗过程中发现较晚[21]。新生儿肾功能不成熟可能导致氨基糖苷类抗菌药物引起的毒性风险较高，但与成人比较，新生儿肾毒性发生率实际上更低[22]。目前对儿童AKI的分类系统较多，其中最有效的是pRIFLE(paediatric-modified RIFLE)标准[23]和急性肾脏损伤网络(acute kidney injury network，AKIN)标准[24]。pRIFLE标准依赖肌酐清除率，AKIN标准则基于测定的血清肌酐。美国一家三级儿童医院的回顾性队列研究采用pRIFLE标准和AKIN分期定义氨基糖苷类抗菌药物引起的肾毒性[25]。在接受氨基糖苷治疗>5 d的557例患儿中，采用pRIFLE和AKIN标准的AKI发生率分别为33%和20%。肾毒性药物引起的AKI可导致慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)[21]。

氨基糖苷类抗菌药物的不可逆毒性主要表现为耳毒性[20]。其中链霉素、庆大霉素主要为前庭毒性，阿米卡星、新霉素主要为耳蜗毒性。耳蜗损伤可导致永久性听力丧失，前庭器官损伤可导致头晕、共济失调和/或眼球震颤[6]。一项研究对220例重症监护室新生儿进行评估，110例接受庆大霉素治疗的为实验组，110例未接受庆大霉素治疗的为对照组，结果发现两组患儿听力损伤发生率比较差异无统计学意义[26]。另一项研究针对在新生儿期曾接受庆大霉素治疗的30例年龄为3.1～32.9个月的患儿，对照组为30名年龄相仿、未接受庆大霉素治疗的健康儿童，结果表明两组患儿均未发现自发眼球运动增加，提示在控制治疗剂量的情况下，新生儿耳毒性比儿童晚期或成人更小[5]。

3 氨基糖苷类抗菌药物耳肾毒性的检测

测量婴幼儿耳蜗功能的可靠方法是瞬间诱发耳声发射(transient evoked otoacousticemission，TEOAE)和听觉脑干反应(auditory brainstem response，ABR)。TEOAE较灵敏，ABR可提供2～4千赫频率听力水平的全面准确诊断信息。另一种方法为纯音测听，但只能在不可逆的内耳阶段检测到听力损失，对于4岁以下的儿童很难进行，需儿童较好的配合。评估前庭功能障碍有一定难度，目前关于前庭功能障碍的研究较少。

肾功能的改变早于听觉损害，在肾功能改变的早期及时停用氨基糖苷类抗菌药物，可避免进一步的听觉损害。因此，敏感的肾毒性检测指标对预防肾毒性和耳毒性都具有重大意义。目前肾毒性的评估主要依赖血清肌酐或尿素氮的改变，由于肾脏的代偿功能，这些常用的指标不能及时地预测急性肾损伤。现代科学为检测肾毒性提供了灵敏度高和特异性强的生物标志物，包括肾损伤分子-1(kidney damage molecule-1，KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cystatin，Cys C)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)等。其中，KIM-1具有较高的特异性和灵敏度，由单一因素引起的肾损伤NGAL较敏感，Cys C与β2-MG主要用于评价肾小球的滤过功能。单一标志物不可能同时具有高灵敏度和高特异性，采用多种标志物才能更灵敏地评价药物肾毒性，因此推荐生物标志物的联合应用[22,27-28]。

4 减轻氨基糖苷类抗菌药物毒性的策略4.1 氨基糖苷类抗菌药物治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)

目前全球多个国家已制定了氨基糖苷类抗菌药物TDM的相关治疗指南[29]。一项针对63例革兰阴性菌重症感染患儿使用阿米卡星的前瞻性研究[30]，在给药前测定该药对患儿病原菌的最低抑菌浓度(MIC)确定患者的首次给药剂量，并根据Cmax/MIC值调整维持剂量、Cmin值调整给药间隔，结果提示治疗革兰阴性菌重症感染时，应给予较高剂量以使血药浓度快速达到目标值，从而快速杀死细菌，降低细菌的耐药性，提高疗效。接受氨基糖苷类抗菌药物治疗时，仅获得Cmax、Cmin结果是不够的，根据监测结果结合患者个体差异优化给药方案具有十分重要的意义。Croes S等[31]基于已知的生理参数及PK/PD值，建立关于氨基糖苷类肾毒性、耳毒性及疗效的数学模型，应用于TDM以设计抗菌疗效最佳、毒性最低的给药方案。

4.2 调整给药时间间隔及给药剂量

英国国家儿童处方集(British National Child Formu-lary，BNFC)建议延长新生儿的给药时间间隔(初始剂量间隔24或36 h)，严密监测血药浓度，并据此调整给药剂量及间隔。新生儿肾功能成熟程度不断变化，胎龄、PNA不同，理想给药方案应同时考虑这些因素。但目前BNFC建议只根据PNA处方剂量，如庆大霉素，PNA<7 d，每36小时 1次，PNA>7 d，每24小时1次。每日单一剂量方案中，若谷浓度高，可能需要将剂量间隔延长到24 h以上。每日多次给药剂量方案中，对于肾功能正常的儿童，氨基糖苷类药物的血药浓度应在第3或4次给药后测定。谷浓度应在下一次给药前测定，若谷浓度高，则需增加剂量间的时间间隔。对于每日多次给药方案，峰浓度应在给药约1 h后测定，若峰浓度高，则需减少剂量。使用氨基糖苷治疗期间，应评估肾功能。此外，治疗期间还应监测听觉和前庭功能[2]。

通常建议新生儿庆大霉素给药剂量为3.5～5.0 mg/kg，较大龄儿童为7.5 mg/kg。一项关于庆大霉素在新生儿中的应用研究采用延长给药间隔提高剂量(6 mg/kg)的方案[32]，出生第一周，足月婴儿给药间隔24 h，胎龄29～36周早产儿给药间隔36 h，胎龄<29周早产儿给药间隔48 h。出生1周后，如果纠正年龄≥29周，给药间隔24 h，纠正年龄<29周，给药间隔36 h。血药谷浓度是在第3次庆大霉素剂量前测定的，最终对509例患儿进行了评价。生后第一周庆大霉素平均谷浓度为(1.1±0.5)mg/L，第1周后为(0.8±0.6)mg/L。31例谷浓度≥2.0 mg/L，主要为肾功能损害的足月婴儿。38例未通过新生儿听力筛查，但其中仅4例出现永久性听力丧失且谷浓度均<2.0 mg/L。结果表明在新生儿中延长庆大霉素给药时间间隔，提高给药剂量(6.0 mg/kg)可降低谷浓度，减少耳毒性及处方错误。

对于早产儿和足月新生儿，庆大霉素和妥布霉素建议的目标峰浓度为5～12 mg/L，目标谷浓度为0.5 mg/L。一项针对早产儿和足月新生儿的研究中[33]，庆大霉素和妥布霉素按经验指南(英国国家儿童处方集、荷兰国家儿童处方集、美国的红皮书及Neofax)给药，进行治疗药物监测和剂量调整，该研究评价了这些指南的靶浓度实现情况，并提出一种新的基于模型的新生儿用药指南。结果表明，荷兰国家儿童处方集、英国国家儿童处方集和Neofax推荐的剂量可达到足够的峰浓度，但谷浓度也较高(高于目标值63%～90%)。红皮书推荐剂量达到的谷浓度足够低，却达不到足够的峰浓度(低于目标值66%～74%)。此外，该研究提出基于模型的用药指南建议剂量为庆大霉素4.5 mg/kg、妥布霉素5.5 mg/kg，根据出生体质量和PNA设定剂量间隔(建议给药间隔为72 h)，该给药方案可达到足够的峰浓度，谷浓度仅高于目标值33%～38%。

4.3 其他方法

线粒体基因存在A1555G、C1494T、96linsC、T1095C、T961G、T1291C及A827G等点突变的人群可能对氨基糖苷类抗菌药物具有易感性，因此可根据家族中氨基糖苷类抗菌药物相关性耳聋的发生情况进行基因检测，存在上述线粒体基因突变的儿童，应避免接触氨基糖苷类抗菌药物[34-35]。采用等位基因特异性多重聚合酶链反应(MAS-PCR)检测口腔黏膜拭子来源DNA中A1555G和C1494T突变是一种简便、快速、无创的检测手段，为新生儿药物性耳聋检测的开展提供了一种可行方法[36]。没有遗传易感性的儿童中，同时服用环路利尿剂、长期或多次服用氨基糖苷类抗菌药物或有肾功能障碍(延迟全身和内耳清除率)，更易发生耳毒性。动物和成人研究已探索了使用各种抗氧化剂或其衍生物改善毛细胞损伤，从而减轻耳毒性的可能性[37]。这些治疗方案具有不干扰氨基糖苷类抗菌药物浓度及作用机制的优点。氨基糖苷类抗菌药物需由铁生成活性氧，通过铁螯合剂去除铁也可使耳毒性显著降低。

5 小结

目前尚无确切证据显示氨基糖苷类抗菌药物对儿童耳毒性及肾毒性的影响是永久性的，仍需进一步研究其在不同年龄、不同剂量、不同疗程下对儿童耳肾毒性的长期影响。根据现有循证证据，氨基糖苷类抗菌药物不推荐作为儿童患者的一线治疗药物，充分评估风险获益后，在某些情况下如重症感染等可酌情使用，但应严格掌握适应证、剂量和疗程，密切监测不良反应发生情况。同时也迫切需要在不同儿童群体中开展大规模、前瞻性的随机对照临床试验，研究药物的代谢、疗效和长期安全性，为儿童安全、合理用药提供循证医学证据。目前我国儿童应用氨基糖苷类抗菌药物仍为超说明书用药，故用药前应与患儿家长沟通，告知治疗的获益与风险，并签署超说明书用药知情同意书，同时做好超说明书用药的备案工作，将医疗风险最小化。