口腔膜剂材料与制备方法研究进展

徐环斐 ，何淑旺，吴丽莎，郭 伟，程中伟，颜世强 , ,＊

（1. 青岛科技大学，山东 青岛 266042；2. 山东达因海洋生物制药股份有限公司，山东 威海 264300；3. 威海海洋职业学院，山东 威海 264300）

作为患者最易接受的给药方式之一，口服给药在临床上具有用药安全，使用简便的优势。据不完全统计，目前市场上近60 %的药物通过口服给药的方式使用。常见口服制剂如片剂、丸剂、胶囊剂等对于口服困难的患者如儿童和老人，及需服药但会产生抵抗情绪的患者如精神病患者带来诸多不便。为克服传统口服制剂的用药不足，通过口腔经黏膜给药是许多药物给药的新途径和新方案，基于黏膜黏附的口腔膜剂成为局部或全身递送目标药物分子的理想剂型。

口腔膜剂一般为薄片状可置于口腔或舌下，给药后经唾液润湿并黏附在给药部位，膜剂溶解或分散从而释放药物[1]。口腔膜剂与传统的药物制剂相比具有以下优点：（1）口腔膜剂给药方便，无需水送服，且黏附后不易吐出，患者顺应性好，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用；（2）口腔膜剂服用后可快速溶解，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应、从而使药物有更高的生物利用度；（3）口腔膜剂通过成膜材料等辅料的改变，能改变给药效率，起到速释、缓释等不同释放效果，对药物治疗效果的控制有重要的意义；（4）口腔膜剂通过单剂量包装能很好地保证药物的稳定性和剂量的准确性；（5）口腔膜剂体积小、质量轻，方便携带、贮存和运输。

近年，成膜材料和制备工艺不断发展，但目前关于口腔膜剂的文献综述主要侧重于口腔膜剂的质量控制、给药系统、制备方法、包装与性能评价、上市药物概况和市场与临床优势等方面[2-7]。本文着重对制备口腔膜剂的天然高分子聚合物和口腔膜剂的制备方法进行综述。

1 制备口腔膜剂的天然高分子聚合物

天然高分子聚合物因其具有来源广泛、价格低廉、生物相容性好、可生物降解等诸多优点，而被广泛应用于医药行业。天然聚合物如多糖和蛋白质可单独使用或与其他合成、半合成聚合物混合使用，以实现更好的机械性能、黏膜黏附性能和快速崩解性能[8]。近年，天然高分子聚合物在口腔膜剂的制备中应用广泛，为膜剂的研究和生产提供了新思路（图1）。

图1 制备口腔膜剂的天然高分子聚合物

1.1 淀粉类天然高分子聚合物

淀粉中的支链淀粉被广泛用于口腔膜剂的制备[9]。采用浇铸法或溶剂蒸发使多糖形成圆形薄膜，通过调节多糖的浓度控制薄膜的厚度。药物的存在影响成膜性能，形成的多糖薄膜在溶解介质中易溶胀，释放出掺入的化合物，随后药物崩解。羟丙基-β-环糊精/聚环氧乙烷混合物用于亲水性药物的口腔膜剂制备[10]，采用聚环氧乙烷/羟丙基-β-环糊精混合物制备的薄膜表现出良好的药物负载及释放能力，尤其在亲水性药物口腔黏膜的载药释药能力方面表现突出。

1.2 纤维素类天然高分子聚合物

纤维素是自然界中分布最广、含量最多的一种多糖，与淀粉相比，其不易溶于水和一般的有机溶剂，是植物细胞壁的主要组成部分。羧甲基纤维素、甘油、山药黏液和氧化锌纳米颗粒制备口腔膜剂[11]，采用此法制备的口腔薄膜备较好的形态、流变性能、机械性能和阻隔性能，并有明显的抗菌活性。微晶纤维素和纳米晶纤维素用于口腔膜剂的制备[12]，将盐酸多奈哌齐与羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和纳米纤维素等多种纤维素衍生物制备成口服快速分散膜，体外/体内快速释放研究结果表明，采用此法制备的盐酸多奈哌齐口服快速分散膜可用于阿尔茨海默病的治疗。

1.3 黏多糖类天然高分子聚合物

壳聚糖、透明质酸可组装成递送支架用于制备口腔膜剂[13]，二者通过逐层组装的方式制备具有黏膜黏附性和分散性的口腔膜剂，此口腔膜剂对人类上皮细胞无害。基于壳聚糖和藻酸盐薄膜的生物材料制备口腔膜剂[14]，在薄膜浇铸之前，将药物直接添加到分离多糖的悬浮液或由它们的混合物形成的聚电解质复合物。药物加入通常会增加薄膜的不透明度并减少薄膜对液体的吸收，热重分析表明药物与膜剂成分之间发生了相互作用。利用壳聚糖、明胶和角蛋白制备负载氢化可的松琥珀酸钠口腔膜剂[15]，通过优化壳聚糖和明胶比例，评估薄膜的机械性能、溶胀能力、吸水率、稳定性和生物降解性，结果表明，角蛋白是氢化可的松琥珀酸钠释放的速率控制者。壳聚糖/普鲁兰多糖复合纳米纤维用于制备阿司匹林口腔膜剂[16]，结果表明，随着壳聚糖用量增加，溶液的黏度、电导率、熔点和玻璃化温度升高；天然高分子之间的氢键作用加强了膜剂性能，该膜在水中可于60 s内完全溶解。

1.4 胶类天然高分子聚合物

卡拉胶是一种亲水性胶体，化学结构是由半乳糖及脱水半乳糖所组成的多糖类硫酸酯的盐。基于西米淀粉和卡拉胶的复合薄膜的机械性能与明胶相当，可代替明胶口腔膜剂[17]，其透湿性低于明胶，溶解度高于明胶，在较高的相对湿度下比明胶更稳定。琼脂是目前用途最广泛的海藻胶之一。琼脂/黏蛋白作为仿生黏合剂用于制备口腔膜剂[18]，黏附性较好。采用聚乳酸乙醇酸作为仿生黏合剂制备口腔膜，此口腔膜剂有较合适的pH值、较高的药物包封效率和药物负载量；负载不同浓度的克霉唑的释放试验，结果表明，有良好的控释潜力。

除了以上两种常用胶，其他胶也被用作口腔膜剂的制备。如，纯化腰果胶作为黏膜黏附剂，制备用于治疗口腔念珠菌黏膜黏附口腔片[19]，平均重量为 329 mg，硬度为9.8 kgf，脆碎度为0.2 %，载药均匀性较好；释放药量足以抑制真菌生长，达到良好的治疗效果。

2 口腔膜剂的制备技术

膜剂的传统生产工艺包括最常用的溶剂浇铸法、热熔挤出法、半固体溶剂浇铸法、固体分散挤压法和滚圆法等。近年，随着高分子成膜材料的发展和制剂工业技术的提高，口腔膜剂的制备工艺与水平也在不断提高。目前的发展方向是采用工艺更绿色、操作更简便的制备技术实现口腔膜剂的大规模工业化生产（图2）。

图2 口腔膜剂工艺技术

2.1 旋涂技术

将药物掺入各种聚合物组合物中，筛选用于口腔应用的无定形固体分散体膜。一级动力学分析结果表明，模型药物的释放动力学较好；使用多种表征手段评价，结果表明，该膜剂在室温下储存一定时间后仍有较好的稳定性[20]。

2.2 熔融挤出技术

基于双螺杆挤压的熔融挤出技术[21]，采用羟丙基纤维素作为成膜聚合物，羟丙基甲基纤维素作为药物释放阻滞剂和聚乙二醇作为增塑剂，响应面法研究制剂组成对膜剂理化性质和药物释放特性的影响，结果表明，体外药物释放百分比与羟丙基甲基纤维素含量直接相关。

2.3 溶剂流涎技术

溶剂流延法常选用接枝共聚物作为增溶剂和成膜剂，同时辅以更强亲水性和具有黏膜黏附性的聚合物制备口腔膜剂[22]。此法可制备载有先进药物的双聚合物口腔薄膜，双聚合物膜优于单一聚合物对照膜的抗侵蚀性和黏膜黏附性能。

2.4 3D打印技术

熔融沉积建模3D打印技术[23]，采用壳聚糖作为渗透和黏膜黏附增强剂，制备基于聚乙烯醇的口腔膜，实现了单向药物释放，并评估了薄膜的结构完整性和剂量均匀性和机械性能；研究还对制备的口腔膜进行体外评估，包括膜的水合能力、药物在整个限制层的扩散和在唾液中的释放曲线。

2.5 快速一步交联技术

快速一步交联法制备口腔膜剂时[24]，比较非平衡压力等离子体与使用传统的化学交联剂，结果表明，等离子体处理为一种有效且快速的替代方法，易于扩大规模。

2.6 离子凝胶技术

离子凝胶法制备口腔膜剂时[25]，采用三聚磷酸钠作为交联剂制备负载胰岛素的壳聚糖纳米颗粒，并将其分散于膜中；此法制备的口腔膜剂的重量、厚度、pH值、黏膜黏附性均较佳，药物在纳米颗粒和薄膜中可稳定3个月，其释放受薄膜纳米粒子控制。

2.7 静电纺丝技术

将盐酸利多卡因和利多卡因碱掺入电纺贴剂中，评估两种药物组合物的药物渗透差异，结果表明，含盐酸利多卡因的静电纺丝贴片释放的利多卡因明显快于利多卡因基础贴片，并保留了生物活性。黏膜黏附电纺贴片可用作快速吸收和持续麻醉药物递送的载体，以预防或治疗口腔疼痛[26]。

2.8 乳化技术

采用自微乳化技术可制备负载维生素D3的薄膜，其中嵌入了自微乳液液滴。此膜剂机械性能较好，厚度166.7 μm，抗拉强度38.45 MPa，伸长率23.38 %，耐折度大于200次；再溶于水后可自发形成微乳液，粒径为181.2 nm，zeta电位为16.1 mV，崩解时间约18 s[27]。

综上，越来越多的新型技术用于制备口腔膜剂，这些技术的使用范围、使用对象、使用条件等不尽相同，如何更高效地利用新型技术制备更优质的口腔膜剂是未来的研究方向之一。

3 小结与展望

口腔膜剂作为一种药物新型快速释放制剂，给药无需饮水送服，特别适合旅行携带使用；口腔膜剂可通过口腔黏膜或舌下组织经唾液润湿迅速崩解溶解随之快速吸收进入血液循环，特别适用于需要快速起效的急症，例如晕动病、过敏性疾病的突然发作、支气管炎或哮喘的突然发作等。口腔膜剂目前上市的药物虽然不多，但其作为新型制剂在患者人群中有着良好的声誉和广阔的市场前景。

近年来随着矫味掩味技术、纳米技术、新型成膜材料及制备工艺的不断发展，口腔膜剂的可选用药物范围得到了进一步扩展。随着各项研究的深入，口腔膜剂在精神分裂症、阿尔茨海默病、糖尿病、高血压、偏头痛、过敏免疫疗法、尼古丁依赖和止痛药物依赖等领域显示出其独特优势，并可望在疫苗、多肽、蛋白药物研究方面获得新突破。