儿童过敏性紫癜病情及预后预测指标的研究进展

吴晓明，闫慧敏

(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院中医科，北京 100045)

过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)是儿童时期发病率最高的系统性小血管炎，病变主要累及皮肤、关节、消化道和肾脏的小血管。本病一般预后良好，但有时会出现严重并发症，如消化道受累时可能出现剧烈的腹部绞痛、消化道出血、肠套叠、肠梗死、肠穿孔等，严重者甚至危及生命；肾脏损伤则是HSP严重的长期并发症，若未获得及时诊断和有效治疗，少数患儿可进展至终末期肾病，严重威胁患儿健康。采用相关指标对HSP患儿病情及不良预后进行预测、预警，有助于减少严重并发症的发生及改善患儿预后。近年来研究发现，血液、尿液、粪便中的多项指标及肾脏和皮肤病理表现对HSP的病情及预后有良好的预测价值[1]。现就有关儿童HSP病情及预后评估指标的研究进展进行综述，为临床医师对HSP病情判断及预测预后提供参考。

1 血液相关指标

1.1中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR) NLR是一个新型且易获得的全身炎症反应标志物，可以反映机体先天性免疫和适应性免疫之间的平衡，较单一指标更能反映全身炎症状态，目前已被广泛用于预测恶性肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、肝硬化、肺炎等疾病的严重程度及预后。HSP患儿的NLR明显升高，但与非系统受累(仅有皮肤、关节症状)患儿相比，伴有系统受累[包括消化道出血和(或)肾脏损害]的HSP患儿NLR显著升高，其中NLR升高是严重胃肠道病变和肾炎的预测指标[2-3]。研究显示，NLR是消化道出血的独立预测因子，其预测消化道出血的最佳阈值为2.86，灵敏度为73%，特异度为68%[4]。另一项研究则显示，NLR预测胃肠道出血的最佳阈值为 2.05，灵敏度为93%，特异度为62%[5]。因此，NLR是HSP伴有严重消化道病变及肾脏损害的有价值的预测指标，敏感性较高，但特异性偏低。

1.2血小板计数和血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR) 在持续的炎性疾病中，升高的白细胞介素(interleukin,IL)-6等促炎因子可直接作用于巨核细胞或促进血小板生成素合成增多，导致血小板大量生成，血小板在炎性疾病的进展过程中具有重要作用，不仅可以促凝、促进血栓形成，还兼具炎症细胞的作用，加剧免疫炎症反应[6]。血小板计数是反映血小板生成和衰亡的指标，PLR与NLR相似，是潜在的反映全身炎症负荷及亚临床炎症的新指标。研究显示，血小板计数、年龄、性别、胃肠道受累是HSP肾脏受累的重要危险因素[7]。另一项研究提出，HSP患儿的PLR显著高于健康儿童，与无消化道出血的患儿相比，消化道出血患儿的PLR显著升高，提示PLR可作为HSP患儿消化道出血的预测指标[8]。因此，血小板计数及PLR升高与HSP肾脏损害和消化道出血密切相关。

1.3平均血小板体积(mean platelet volume,MPV) MPV已被证明能反映血小板活性，可为多种疾病的病程和预后提供重要信息。体积较大的血小板比体积较小的血小板含有的致密颗粒更多，功能活性更高。MPV在心血管疾病、脑卒中、类风湿性疾病、糖尿病等疾病中明显升高，而在溃疡性结肠炎、恶化的肺结核、成人系统性红斑狼疮、部分肿瘤等疾病中降低[9]。然而，MPV在HSP患儿中的研究结果不一致：Shi等[10]报道HSP患儿的MPV明显低于健康儿童，且HSP患儿急性期的MPV显著低于恢复期；Ekinci等[2]则发现复发的HSP患儿(症状、体征完全消失4周后再次出现HSP相关表现)MPV偏高，提示MPV可能与HSP复发具有相关性；Yakut等[5]研究显示HSP肾炎(Henoch-Schönlein purpura nphritis,HSPN)患儿MPV显著高于无HSPN患儿，提示MPV可能是预测HSP肾脏受累的指标。有证据表明，在严重的炎性疾病中，体积较大的血小板消耗率高于体积小的血小板，这可能是某些严重的炎性疾病患者MPV水平较低的原因之一[11]。因此，今后仍需要进一步证实MPV与HSP病情严重程度及预后的关系。

1.4红细胞分布宽度(red blood cell distribution width,RDW) RDW是反映红细胞体积异质性的参数，可在各种炎性疾病中升高，RDW升高与急慢性心力衰竭、冠心病、急性肾损伤等疾病的不良预后密切相关[12]。RDW升高的机制之一可能是炎症因子使骨髓红系干细胞对促红细胞生成素不敏感，抑制红细胞成熟并使不成熟的红细胞进入血液循环，导致RDW升高[13]。Zhu等[14]发现HSPN组的RDW变异系数明显高于HSP组和健康对照组，RDW变异系数与红细胞沉降率显著相关，RDW联合红细胞沉降率预测HSPN的灵敏度为85.8%，特异度为93.8%，提示RDW联合红细胞沉降率在HSPN风险评估中具有一定价值，今后应扩大样本量，并将HSPN进行严重程度分级，进一步确定RDW对HSPN的预测价值。

1.5C反应蛋白(C-reactive protein,CRP) CRP是机体在炎症、感染、组织损伤后由细胞因子介导肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，HSP为广泛的小血管炎，为提高机体的抗炎能力，血清CRP亦随之升高。曾泽英等[15]将136例HSP患儿分为单纯HSP组、HSP合并胃肠道症状组、HSP伴有肾损害组、HSP合并胃肠道症状和肾损害组，结果显示各组白细胞、血小板、中性粒细胞计数、NLR、CRP比较差异均有统计学意义，CRP预测HSP患儿发生胃肠道受累的价值最高。隋淑湘等[16]研究发现，CRP与肌酸激酶同工酶及心肌肌钙蛋白呈正相关，提示CRP水平升高可能与HSP心肌损害有关，但有研究报道CRP对HSP患儿发生并发症的预测价值不高[17]。因此，仍需要进一步研究HSP患儿血清CRP水平与病情严重程度的相关性，以期为HSP患儿的危险分层提供依据。

1.6正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3) PTX3和CRP均属于正五聚蛋白超家族，PTX3可在多种细胞因子及内毒素的刺激下由多种外周组织和细胞合成，是一种在多种促炎信号刺激下表达的炎性生物标志物，与多种免疫系统疾病关系密切。有研究显示，治疗前HSP和HSPN患儿的血浆PTX3水平明显高于健康儿童，且HSPN患儿血浆PTX3水平显著高于HSP患儿；治疗后HSP和HSPN患儿血浆PTX3水平显著降低，提示PTX3可作为HSPN的有效潜在预测因子，PTX3的阈值为4.30 mg/L，灵敏度为73.0%，特异度为79.6%[18]。另有研究发现，血浆PTX3水平明显升高可能预示肾脏受累[19-20]。因此，PTX3不仅能反映HSP的疾病活动状态，还可能是HSPN的重要预测指标。

1.7细胞因子 急性期HSP患儿血清IL-33、IL-6水平明显高于HSP恢复期患儿和健康儿童，HSPN患儿明显高于无肾脏损害的HSP患儿，且IL-33、IL-6水平越高，越易累及肾脏[21]。血清肿瘤坏死因子-α、IL-8、IL-10水平亦与HSPN密切相关，其中肿瘤坏死因子-α可作为预测HSPN严重程度的指标[22]。脂氧素A4具有明确的抗炎和促进炎症消退作用，是炎症反应的“刹车信号”，IL-22在多种炎症疾病的发病中起重要作用，HSPN患儿急性期及缓解期脂氧素A4水平均显著低于非HSPN患儿，说明脂氧素A4合成不足与HSPN的发生密切相关，同时IL-22水平升高可能更易发生肾脏受累，影响HSPN的发展及预后[23]。高迁移率族蛋白1是一种促炎因子，参与多种炎症及自身免疫性疾病的发病过程，HSP患儿外周血急性期高迁移率族蛋白1水平显著高于健康儿童，伴有肾损害者高于无肾损害者[24]，其机制可能与高迁移率族蛋白1促进内皮细胞产生和转化生长因子-α、IL-6释放有关[25]。中期因子为肝素结合生长因子，可促进肿瘤细胞增殖、迁移和新生血管生成，还可促进组织炎症细胞浸润，诱导炎症因子表达，中期因子在健康人群中低表达，而在自身免疫性疾病、恶性肿瘤等患者中显著升高，可作为人群筛查和早期疾病检测的生物标志物。HSP患儿血清中期因子水平明显高于健康儿童，HSPN组中期因子水平显著高于不伴肾损害的HSP患儿，阈值为295.50 ng/L时预测HSPN的灵敏度和特异度分别为80.6%和88.3%，且中期因子水平与尿蛋白水平呈正相关，治疗后中期因子水平显著降低，提示中期因子参与HSP和HSPN的发病，血清中期因子可作为早期诊断HSP和预测肾损害及其严重程度的有效指标[26-28]。由此可见，多种炎症细胞因子随HSP患儿的病情进展而呈上升趋势，炎症细胞因子的检测可辅助评估HSP的病情严重程度和治疗效果。

1.8维生素D 维生素D具有调节免疫、抑制炎症的作用，维生素D缺乏不仅表现为佝偻病和骨软化症，还与自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病、心血管疾病、内分泌系统疾病等密切相关[29]。范丽等[30]对50例HSP患儿和49例健康儿童进行血清25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)D3]水平检测，并根据25-(OH)D3水平将HSP患儿分为正常组[25-(OH)D3>20 mg/L，9例]、不足组[25-(OH)D3>15～20 mg/L，15例]、缺乏组[25-(OH)D3≤15 mg/L，25例]、严重缺乏组[25-(OH)D3≤5 mg/L，1例]，结果显示HSP患儿的血清25-(OH)D3水平显著低于健康儿童，与正常组和不足组比较，缺乏组和严重缺乏组患儿的肾脏受累发生率、激素使用率均显著增高，中位住院时间明显延长，提示HSP患儿血清25-(OH)D3水平偏低，且低25-(OH)D3水平的HSP患儿肾脏受累风险和激素使用率增高，住院时间延长。张远达等[31]同样发现HSP患儿(尤以HSPN、腹型紫癜以及合并关节症状的患儿)血清25-(OH)D3水平下降显著，提示25-(OH)D3水平降低可能是HSP合并其他系统损害的预测指标。因此，检测HSP患儿血清25-(OH)D3水平的变化对于预测HSP并发症有一定临床意义，而补充维生素D是否可以减少HSP并发症的发生以及改善HSP的预后尚需要大量的临床研究来证实。

2 尿液相关指标

2.1尿蛋白水平 研究发现，病理分级为Ⅱb级、Ⅲa级和Ⅲb级的HSPN患儿尿蛋白水平明显高于病理分级为Ⅰ级和Ⅱa级的HSPN患儿，因此尿蛋白水平可作为肾脏病理Ⅱb级、Ⅲa级和Ⅲb级的预测指标，提示24 h尿蛋白定量和尿蛋白/尿肌酐可作为HSPN病理分型的预测指标[32]。王芳等[33]研究证实，HSPN患儿的24 h尿蛋白定量与肾脏病理分级呈正相关，24 h尿蛋白定量能反映肾脏损伤的严重程度。因此,临床上可以根据尿蛋白水平预测HSPN患儿的肾脏病理分型，为不能或不愿做肾脏穿刺的HSPN患儿治疗方案的制订提供参考。

2.2基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9 MMP为锌依赖性蛋白酶，是细胞外基质降解的主要促进剂，其中MMP-9是参与肾脏细胞外基质重塑最重要的蛋白水解酶。既往Meta分析显示，尿液/血清MMP-9水平可以反映HSP肾脏损害的风险[34]。国外一项研究发现，HSP患儿尿液MMP-9显著高于健康儿童，HSPN患儿的尿液MMP-9水平明显高于无肾脏受累的HSP患儿，尿液MMP-9预测HSPN的最佳临界值为94.7 ng/L，而各组血清MMP-9比较差异无统计学意义[35]。我国的研究报道，HSPN患儿血清MMP-9水平显著高于无肾损害的HSP患儿，血清MMP-9不仅与24 h尿蛋白定量呈正相关，且肾脏不同病理分级间比较差异有统计学意义[36]。提示尿液/血清MMP-9水平可作为预测HSP患儿肾脏受累严重程度的指标。

2.3单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1) MCP-1在HSPN早期巨噬细胞和单核细胞浸润中起关键作用。尿液MCP-1/肌酐水平在HSPN早期即升高，病情较重者升高更显著，是HSPN的潜在尿液生物标志物[37]。另有研究发现，HSP组与健康儿童尿液MCP-1水平比较差异无统计学意义，而HPSN组明显高于HSP组，HSPN组患儿随尿蛋白的增多，尿液中MCP-1水平逐渐升高，差异有统计学意义[38-39]，表明尿液MCP-1可作为诊断HSPN及评价肾脏损害程度的无创生物标志物。

2.4肾脏损伤分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1) KIM-1是一种跨膜糖蛋白，在正常肾脏中微量表达，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中显著高表达，是肾小管间质损伤的敏感生物标志物。研究证实，HSPN患儿的肾组织中KIM-1呈高表达，且与肾小球慢性化指数、肾间质炎症指数、肾小管慢性化指数均呈正相关，提示KIM-1可能作为肾脏病理病变程度的参考指标[40]。有研究显示，HSP组和HSPN组患儿尿液中KIM-1水平显著高于健康对照组，且HSPN组明显高于HSP组[41-42]，说明KIM-1可能是HSP早期肾损害敏感而特异的生物标志物。

3 粪便相关指标

粪便钙卫蛋白是一种钙锌结合蛋白，主要由肠道中性粒细胞释放，在肠道中不易分解，是一个理想的反映肠道黏膜炎症的非侵入生物标志物。Teng等[43]研究显示，腹型紫癜早期粪便钙卫蛋白水平开始升高，病情缓解后开始下降，1周左右趋于正常，粪便钙卫蛋白的临界值为264.5 ng/g，具有良好的敏感性和特异性，可作为腹型紫癜早期诊断的新指标。另一项研究发现，HSPN与非HSPN患儿粪便钙卫蛋白水平比较差异有统计学意义，提示粪便钙卫蛋白是鉴别HSP有无肾脏受累的良好指标[44]。

4 肾脏病理

牛津分型MEST-C[肾小球系膜增生(M)、毛细血管内增生(E)、节段性肾小球硬化(S)、肾小管萎缩/间质纤维化(T)]评分系统联合血压、尿蛋白、肾功能是预测IgA肾病预后的经典和可靠指标[45]。近年来人们根据MEST-C评分系统对HSPN肾脏病理进行重新分类，探索其预测HSPN预后的价值。Xu等[46]研究显示，M1(≥50%的肾小球系膜区内可见>3个)与蛋白尿密切相关，T1/T2(26%～50%或>50%肾皮质小管萎缩/间质纤维化)和C2(细胞或纤维细胞性新月体百分比≥25%)与活检时肾小球滤过率下降相关，M1、E1(有毛细血管内细胞增殖致袢腔狭小)、S1(有任何不同程度的袢受累，包括肾小球节段硬化/粘连)和C1/C2(细胞或纤维细胞性新月体百分比为0～25%或≥25%)患者使用大剂量甲泼尼龙治疗的可能性更大，S1(有任何不同程度的袢受累，包括肾小球节段硬化/粘连)与肾功能损伤密切相关，T1/T2与蛋白尿缓解相关。Huang等[47]研究发现，S1是唯一与肾脏终点独立相关的病理特征，T1/T2与肾小球滤过率和血清肌酐相关，E1与24 h尿蛋白定量相关，C1/C2与24 h尿蛋白定量、血清肌酐及肾小球滤过率均相关。Jimenez等[48]报道S1评分能精确预测不同年龄组HSPN患儿高血压、慢性肾脏病及蛋白尿的综合预后。Yun等[49]研究显示，与M0和T0评分相比，在HSPN患儿中M1和T1/T2评分显示的肾脏结局更差。Çakc等[50]发现M1与蛋白尿密切相关，S1、T1/T2、C2与活检时肾小球滤过率降低有关，提示S1和T1/T2预示肾功能不良。上述研究提示，MEST-C评分系统对HSPN预后有很好的预测价值，值得进一步深入研究。

5 皮疹和皮肤病理

既往研究显示，成人HSP患者皮肤若有大疱性和(或)坏死性病变，皮肤活检直接免疫荧光检查显示IgM和IgA同时沉积则预示肾脏受累风险高[51]。儿童HSP皮肤活检直接免疫荧光显示有IgM[19]或C3沉积则提示肾脏受累的风险升高[52]。另外，皮肤有明显水肿和腰以上有紫癜皮疹分布的HSP患儿胃肠道受累可能性大[53]。因此，对于皮疹较重或皮疹分布不典型的HSP患儿，应警惕肾脏和胃肠道损伤的可能，及早制订合理的诊疗方案，以降低并发症的发生率，改善预后。

6 小 结

HSP消化道和(或)肾脏受累及其受累的严重程度与临床预后密切相关，寻找能够尽早识别病情较重、预后不良患儿的评估指标并尽早干预，对于有效减少HSP患儿严重并发症的发生及改善预后至关重要。目前已经初步发现了多种对HSP病情和预后有良好预测价值的指标，但部分结论仍存在一定的争议和矛盾，这可能与大部分研究为单中心、小样本及回顾性分析有关。今后应进一步扩大样本量，采用多中心、前瞻性研究进一步证实相关指标的预测价值，同时寻找更多、更有价值的预测指标应用于临床。