单核细胞趋化蛋白-1与2型糖尿病的研究进展

瞿朵朵，陆婧，毕艳

(南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科，南京 210008)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)以脂代谢紊乱和高血糖为特征，占糖尿病患者总数的90%～95%[1]。糖尿病流行病学调查显示，我国糖尿病患者总数约为1.298亿(男性约7 040万，女性约5 940万)，糖尿病前期患病率约为35.2%[2]。国际糖尿病联盟全球糖尿病地图(第9版)数据显示，2019年全球约420万人因糖尿病及其并发症死亡[3]。T2DM具有发病率、致残率和病死率高的特点，严重危害人类健康，但目前T2DM的发病机制尚未完全阐明。既往研究发现，T2DM的发生发展与炎症细胞因子介导的慢性免疫炎症有关，其中单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)可激活单核细胞、嗜碱粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等，参与机体免疫调节及炎症反应等[4]。还有研究发现，T2DM患者循环MCP-1水平升高与肥胖和胰岛素抵抗均密切相关[5]。T2DM的二级预防目标是早发现、早诊断、早治疗以及预防T2DM患者并发症的发生。现就MCP-1与T2DM关系的研究进展予以综述。

1 MCP-1概述

MCP-1又称CC趋化因子配体2，是最早发现并被广泛研究的CC类趋化因子之一。人类MCP-1基因位于第17号染色体长臂17q11.2～q21.1上，由3个外显子和2个内含子构成[6]。MCP-1前体分子长99个氨基酸，切除23个氨基酸先导序列后成为含76个氨基酸的成熟分子[7]。MCP-1启动区-2518位点基因多态性(A-2518G，rs1024611)参与MCP-1转录活性及蛋白水平的调节，在遗传方面与多种自身免疫性疾病相关，同时也与人胰岛中的MCP-1基因表达相关[8]。MCP-1可在内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞、小胶质细胞、单核细胞、平滑肌细胞等细胞中表达，其中单核/巨噬细胞是MCP-1的主要来源[9]。

MCP-1的主要受体是CC趋化因子受体2，属于七螺旋G蛋白偶联受体家族。MCP-1与白细胞表面的CC趋化因子受体结合发挥生物学效应，触发白细胞的细胞骨架发生变化，并通过细胞外基质与细胞表面的黏附作用产生运动而发挥生物学效应[10]。有研究显示，MCP-1可诱导单核细胞的趋化，招募部分T细胞和白细胞介素(interleukin，IL)-2激活的自然杀伤细胞，但不能招募中性粒细胞[11]。在炎症因子、组织损伤、高糖等刺激后，MCP-1的表达水平升高[6]。正常情况下，人类胰岛β细胞可产生和分泌活性的MCP-1，而肿瘤坏死因子-α、IL-1β等细胞因子可刺激MCP-1产生，MCP-1通过趋化单核细胞和T淋巴细胞在胰岛聚集，释放一系列炎症因子并启动炎症反应，从而导致胰岛炎症和胰岛β细胞被破坏[12]。MCP-1还可与核因子κB-DNA复合物结合激活基因转录系统，诱导肿瘤坏死因子-α、IL-6、细胞黏附分子等基因的表达，参与糖尿病的发生发展[13]。

2 MCP-1与T2DM

T2DM的病因和发病机制目前尚不明确，主要以胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗为特征。有研究发现，胰岛素抵抗的T2DM患者循环MCP-1水平显著升高[5]，MCP-1被认为是T2DM患者心血管病死率和全因病死率的有力预测因子之一[14]。

T2DM与肥胖和胰岛素抵抗均密切相关。人体内有两种形态和功能完全不同的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪(又称褐色脂肪组织)，白色脂肪是人体含量最多的脂肪组织，白色脂肪聚集过多可导致肥胖、胰岛素抵抗；而棕色脂肪可促进脂肪分解产生热量抵抗低温，还可增加胰岛素敏感性、稳定血糖，改善糖尿病和相关炎症疾病。白色脂肪褐变可增加能量消耗并改善胰岛素敏感性。白色脂肪表达MCP-1，而MCP-1通过两种途径导致胰岛素抵抗和肥胖：①MCP-1通过减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化，直接参与脂肪组织胰岛素抵抗的形成；②MCP-1是一种可影响胰岛素活性的蛋白，MCP-1水平升高可诱导脂肪细胞去分化，从而导致肥胖和T2DM等[5]。Rajasekaran等[15]研究发现，MCP-1缺乏可增加白色脂肪褐变及棕色脂肪活性，促进M2型巨噬细胞极化和能量消耗，从而改善胰岛素敏感性。另有研究报道，MCP-1作为核因子κB通路调控的炎症介质，可通过介导胰岛炎症加重胰岛β细胞功能失调或增加胰岛素抵抗[16]。Ferland-McCollough等[17]实验发现，系统性抑制MCP-1信号可改善肥胖T2DM模型小鼠的代谢，降低骨髓脂肪、增加骨密度等，同时抑制MCP-1信号，从而部分恢复T2DM模型小鼠骨髓中的脂肪生成与造血之间的平衡，首次证明了抑制MCP-1信号可保护糖尿病患者的骨髓微环境、降低骨髓脂肪体积和脂肪大小，有利于造血组织恢复。张延英和尤华琴[18]研究发现，与老年T2DM未合并骨质疏松性骨折患者相比，老年T2DM骨质疏松性骨折患者血清MCP-1水平显著升高，因此血清MCP-1水平可作为诊断和治疗骨质疏松性骨折患者的参考性指标。此外，血清MCP-1水平还与老年T2DM患者认知功能障碍有关，MCP-1水平越高，患者认知功能越差，因此血清MCP-1水平也可作为评估T2DM患者认知功能障碍的非侵入性指标[19]。另外，高糖刺激也可上调MCP-1的表达[20]，若及时控制急性高血糖峰值，即可抑制MCP-1高表达，从而避免糖尿病并发症及严重后果。

3 MCP-1与T2DM并发症

3.1MCP-1与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，可导致严重的视力障碍，是糖尿病患者失明的主要原因。中国糖尿病人群的糖尿病视网膜病变发病率约为23%，其中非增生型糖尿病视网膜病变发病率约为19.1%，增生型糖尿病视网膜病变发病率约为2.8%[21]。糖尿病视网膜病变发病率逐年增高且视力危害严重，因此，早期预测和早期识别糖尿病视网膜病变显得尤为重要。

研究发现，糖尿病视网膜病变患者房水、玻璃体液、视网膜血管壁及相关细胞中MCP-1的表达水平均升高，且玻璃体中的MCP-1水平与增生型糖尿病视网膜病变患者眼内增殖膜的严重程度显著相关[22-24]。生长因子、细胞因子、氧化应激或高糖等刺激可促进视网膜内多种细胞产生和分泌MCP-1，而MCP-1导致糖尿病视网膜病变的具体机制可能包括：①MCP-1可招募并激活单核细胞和巨噬细胞，巨噬细胞聚集于视网膜纤维血管膜，可诱导纤维化和血管生成。另外，巨噬细胞还可通过与毛细血管内皮的黏附导致毛细血管堵塞，进而导致视网膜缺血；而炎症性单核细胞可导致视网膜毛细血管的白细胞变性。②糖尿病视网膜MCP-1水平升高可改变血视网膜屏障，影响血管细胞的通透性和白细胞的募集。③糖尿病患者视网膜中的MCP-1表达显著上调，刺激血管周围单核细胞大量进入视网膜[23-24]。近年研究发现，MCP-1可能作为糖尿病视网膜病变的生物标志物，预测糖尿病视网膜病变的发展[24-25]。Reddy等[25]报道，年轻T2DM合并视网膜病变患者的MCP-1水平较高，MCP-1可能是年轻T2DM患者的加速衰老表型，有助于预测年轻T2DM患者视网膜病变的发展。研究发现，MCP-1上调可加重T2DM患者白内障手术后视网膜炎症，导致视网膜并发症发生率显著升高，而MCP-1基因敲除小鼠的视网膜血管渗漏则显著减少[26]。因此，抑制MCP-1及其相关通路可能是未来预防糖尿病视网膜病变风险增加、减少视网膜术后并发症发生的策略。

3.2MCP-1与糖尿病肾病 糖尿病肾病是由糖尿病所致的慢性肾脏病，也是糖尿病主要的微血管并发症之一。国外研究资料显示，每年约1%的糖尿病患者发展为终末期肾病，与未合并糖尿病肾病患者相比，合并糖尿病肾病患者的病死率更高[27]。我国20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病[28]，且已成为终末期肾病的主要原因。因此，临床应早预测、早诊断并采取有效措施延缓肾衰竭，改善患者预后。

单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润是糖尿病肾病进展的标志，而MCP-1是诱发肾脏巨噬细胞浸润的主要因素[29]。糖尿病肾病患者血清MCP-1水平显著升高，可能的机制包括：①高糖的直接刺激导致MCP-1表达上调；②糖尿病肾病患者普遍存在血脂代谢紊乱，高水平的低密度脂蛋白及其代谢产物可诱导系膜细胞产生MCP-1；③IL-1、肿瘤坏死因子-α、血小板源性生长因子刺激内皮细胞和系膜细胞产生MCP-1；④肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活通过增加巨噬细胞浸润和细胞外基质沉积调节MCP-1水平[30]。高水平MCP-1可诱导单核/巨噬细胞在炎症部位聚集，并分泌促纤维化细胞因子和炎症细胞因子，促进肾小管萎缩、肾小球硬化和肾间质纤维化，加重糖尿病肾病进程[20,31]。贾丽艳等[32]研究发现，糖尿病肾病患者每个时期的血清MCP-1水平均显著升高，且患者病情严重程度随MCP-1水平的升高而加重，因此检测血清MCP-1水平可作为判断糖尿病肾病患者病情严重程度的重要指标。另有研究发现，尿液MCP-1水平能够反映肾脏MCP-1的生成[33]，尿液MCP-1水平随着糖尿病肾病患者病情严重程度的加重而升高，提示尿液MCP-1水平可成为评估糖尿病肾病患者病情进展的潜在标志物[34]。二甲双胍可减少T2DM患者尿液MCP-1排泄，这可能与其肾脏保护作用有关[33]。此外，Wu等[35]研究发现，尿液表皮生长因子可降低糖尿病肾病的发生率，且尿液表皮生长因子/MCP-1具有预测复合终点的能力，与晚期糖尿病肾病患者肾功能降低显著相关。因此，动态监测血、尿液MCP-1水平有助于评估糖尿病肾病患者肾脏病变程度。

3.3MCP-1与心血管疾病 糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，糖尿病人群发生心血管疾病的风险较非糖尿病人群增加2～4倍[28]。研究发现，糖尿病患者疾病前期即存在心血管事件发生风险[36]，而心血管疾病是糖尿病患者死亡和残疾的首要原因，因此降低心血管事件的发生率对T2DM患者的生存预后至关重要。

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因。脂质氧化、血管切应力、高脂血症等均可刺激血管平滑肌细胞和内皮细胞产生大量MCP-1，从而趋化、诱导单核细胞聚集、迁移至动脉壁并转化为泡沫细胞，进而导致粥样斑块形成[37]。有研究发现，血清MCP-1水平与亚临床动脉粥样硬化疾病的严重程度相关[38]。实验证据表明，MCP-1在动脉粥样硬化斑块中高表达，并可在粥样硬化病变中介导巨噬细胞募集，在动脉粥样硬化、脑卒中和实验性自身免疫性脑脊髓小鼠模型中，抑制MCP-1可阻止巨噬细胞募集和动脉粥样硬化病变的发展，提示MCP-1具有早期促动脉粥样硬化的作用[10]。Kao等[39]合成了单核细胞靶向氧化铁磁性纳米颗粒，并将其与CC趋化因子受体2结合序列的肽结合，该结合产物可与单核细胞相互作用，并在主动脉粥样硬化模型中蓄积，故MCP-1可作为早期动脉粥样硬化的诊断工具。Omidian等[14]研究发现，每天补充维生素D可显著降低T2DM和维生素缺乏患者的血清MCP-1水平，从而降低心血管疾病的发生风险。综上，MCP-1水平与早期动脉粥样硬化形成密切相关，在动脉粥样硬化的早期诊断中具有重要价值。

3.4MCP-1与糖尿病足 糖尿病足指糖尿病患者下肢不同程度的血管病变和远端神经异常导致的足部感染、溃疡和(或)深层组织破坏，是糖尿病最严重的慢性并发症之一，严重者可导致截肢甚至死亡。调查发现，我国糖尿病足溃疡患者的年病死率为14.4%，而截肢后的5年病死率为40%[28]。因此，预防和治疗糖尿病足部溃疡，降低截肢率和病死率尤为重要。

有研究发现，MCP-1可能通过两种途径引发糖尿病足：①MCP-1通过趋化单核细胞和巨噬细胞在外周血管聚集，参与细胞外基质沉积和内皮细胞损伤，引发外周血管病变，进而导致糖尿病足溃疡；②MCP-1直接促进炎症因子释放，从而加重内皮细胞损伤和基质纤维化，导致糖尿病足[40]。另有研究发现，慢性糖尿病足溃疡患者血清MCP-1水平显著升高，而MCP-1具有趋化作用，可以招募巨噬细胞，导致局部溃疡环境中持续的炎症过程，从而抑制伤口的正常愈合[41]。张小路[42]的研究结果显示，MCP-1是缺血性糖尿病足的独立危险因素。Kasiewicz和Whitehead[43]通过体外糖尿病足溃疡共培养模型证实，减少MCP-1可有效阻断糖尿病创面愈合过程中慢性炎症的信号通路，提示MCP-1可作为糖尿病足的治疗靶点。

4 小 结

MCP-1作为最早发现并被广泛研究的重要炎症趋化因子之一，在T2DM及其并发症的发生发展过程中具有重要作用。T2DM患者循环MCP-1水平不仅可以预测糖尿病及其并发症的发生发展，还能反映糖尿病并发症的严重程度。MCP-1可激活炎症反应，尽早阻断MCP-1产生途径或尽可能通过不同途径降低MCP-1水平可减少单核/巨噬细胞在炎症部位的聚集，降低炎症反应，延缓T2DM及其并发症的发展。未来仍需深入研究MCP-1在T2DM及其并发症发生发展中的作用及相关机制，以为T2DM及其并发症的诊治提供新的干预靶点。