恩替卡韦联合复方甘草酸苷治疗乙肝肝硬化的效果及对免疫功能和肝纤维化的影响

杨来 向天利

乙型病毒性肝炎（乙肝）是我国常见的一种慢性肝病，而乙肝肝硬化是HBV持续感染及乙肝不断进展的结局，伴明显的上消化道出血、脾脏肿大、门脉高压及胸腔积液等症状[1-2]。乙肝肝硬化是慢性乙肝患者晚期阶段，主要是由乙肝病毒导致的持续反复的肝脏炎症，破坏肝小叶，形成硬化性结节或假小叶，严重影响患者生活质量和身体健康[3-4]。因此，采取及时有效的治疗乙肝肝硬化的方法尤为重要[5-6]。本研究旨在探讨恩替卡韦联合复方甘草酸苷治疗乙肝肝硬化的效果及对免疫功能和肝纤维化的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择笔者所在医院2018年3月-2020年3月收治的乙肝肝硬化患者146例，纳入标准：（1）符合文献[7]《慢性乙型肝炎防治指南》中关于乙肝的诊断标准；符合文献[8]《肝硬化中西医结合诊疗共识》中关于肝硬化的诊断标准，且经腹部B超、CT或MRI证实有肝硬化表现；（2）Child-Pugh评分＞7分。排除标准：（1）合并肝癌或其他恶性肿瘤；（2）由遗传因素引起的肝硬化；（3）合并自身免疫性肝炎肝硬化或人类免疫缺陷病毒感染；（4）重要脏器严重异常；（5）具有长期大量饮酒史或酗酒；（6）精神疾病；（7）过敏体质；（8）妊娠或哺乳期妇女。按照随机数字表法将其分为观察组（73例）与对照组（73例）。观察组中男43例，女30例；年龄28～67岁，平均（48.72±6.56）岁；乙肝病程（6.23±1.43）年；肝功能Child-Pugh分级：A级10例，B级39例，C级24例。对照组中男45例，女28例；年龄27～65岁，平均（47.91±7.84）岁；乙肝病程（6.12±1.20）年；肝功能Child-Pugh分级：A级8例，B级40例，C级25例。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经医院伦理委员会审批。患者均自愿参与本次研究，且签订知情同意书。

1.2 方法

两组入院后均采取常规保肝治疗。对照组：口服恩替卡韦分散片（生产企业：正大天晴药业集团股份有限公司；规格：0.5 mg；国药准字H20100019）0.5 mg/次，1次/d。观察组：在对照组基础上结合复方甘草酸苷片（生产企业：乐普药业股份有限公司；规格：100片，每片含甘草酸苷25 mg，甘草酸单铵盐35 mg，甘氨酸25 mg，DL-蛋氨酸25 mg；国药准字H20073723）3片/次，3次/d。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组临床疗效。疗效评价标准，显效：患者肝功能恢复正常，且患者肝脾肿大回缩、无压痛，临床症状消失；有效：患者肝功能改善，且肝脾肿大稳定不变且无压痛，患者临床症状改善；无效：患者肝功能无改善，肝脾肿大无明显改善且有压痛，临床症状无改善。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）比较两组Child-Pugh评分和HBV-DNA变化。其中Child-Pugh评分包括血清胆红素、凝血酶原时间、血清白蛋白浓度、腹水和一般状况，分为三个层次（1分、2分、3分），最低分5分，最高分15分，评分越高说明肝脏储备功能越差。（3）比较两组脾脏厚度和门静脉内径变化。（4）比较两组免疫功能变化，抽取患者5 ml静脉血，采用流式细胞术测定T淋巴细胞亚群水平，应用美国BD公司流式细胞仪。（5）比较两组肝纤维化变化，包括层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）和透明质酸（HA）变化，抽取患者5 ml静脉血，以2 000 r/min离心速率、10 cm离心半径，离心8 min，分离血清，采用放射免疫法测定LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析和处理，计量资料（Child-Pugh评分、HBV-DNA、脾脏厚度和门静脉内径、免疫功能和肝纤维化）以（±s）表示，采用t检验，临床疗效等计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率为90.41%，高于对照组的75.34%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组Child-Pugh评分和HBV-DNA比较

两组治疗6个月Child-Pugh评分和HBV-DNA较较治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗6个月Child-Pugh评分和HBV-DNA均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组Child-Pugh评分和HBV-DNA比较 （±s）

表2 两组Child-Pugh评分和HBV-DNA比较 （±s）

组别 时间 Child-Pugh评分（分）HBV-DNA（×103 copies/ml）观察组（n=73） 治疗前 10.21±1.24 7.12±1.29治疗6个月 6.57±0.86 3.35±0.67 t值 20.609 22.159 P值 ＜0.05 ＜0.05对照组（n=73） 治疗前 10.23±1.39 7.08±1.18治疗6个月 7.98±1.07 4.82±0.84 t值 10.959 13.331 P值 ＜0.05 ＜0.05组间治疗前t值 0.092 0.196组间治疗前P值 ＞0.05 ＞0.05组间治疗后t值 8.776 11.689组间治疗后P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组脾脏厚度和门静脉内径比较

两组治疗6个月脾脏厚度和门静脉内径均较治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗6个月脾脏厚度和门静脉内径均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组脾脏厚度和门静脉内径比较 [cm，（±s）]

表3 两组脾脏厚度和门静脉内径比较 [cm，（±s）]

组别 时间 脾脏厚度 门静脉内径观察组（n=73） 治疗前 4.82±0.34 1.46±0.19治疗6个月 3.49±0.30 0.94±0.14 t值 25.061 18.825 P值 ＜0.05 ＜0.05对照组（n=73） 治疗前 4.79±0.39 1.47±0.15治疗6个月 4.12±0.42 1.21±0.12 t值 9.988 11.564 P值 ＜0.05 ＜0.05组间治疗前t值 0.495 0.353组间治疗前P值 ＞0.05 ＞0.05组间治疗后t值 10.429 12.511组间治疗后P值 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组免疫功能变化比较

两组治疗6个月CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均较治疗前升高（P＜0.05）；且观察组治疗6个月CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 两组免疫功能变化比较 （±s）

表4 两组免疫功能变化比较 （±s）

组别 时间 CD3+（%） CD4+（%） CD4+/CD8+观察组（n=73） 治疗前 53.24±3.56 32.19±2.73 1.15±0.21治疗6个月 64.12±3.28 39.02±3.12 1.67±0.13 t值 19.204 14.076 17.989 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05对照组（n=73） 治疗前 52.68±3.98 32.35±3.08 1.13±0.16治疗6个月 57.47±4.12 35.71±2.41 1.39±0.12 t值 7.144 7.341 10.776 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组间治疗前t值 0.896 0.332 0.647组间治疗前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组间治疗后t值 10.789 7.174 13.013组间治疗后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 两组肝纤维化变化比较

两组治疗6个月血清LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C及HA水平均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组治疗6个月血清LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C及HA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组肝纤维化变化比较 [μg/L，（±s）]

表5 两组肝纤维化变化比较 [μg/L，（±s）]

组别 时间 LN PC Ⅲ Ⅳ-C HA观察组（n=73） 治疗前 185.45±12.49 273.42±28.39 190.56±19.65 312.42±24.36治疗6个月 97.94±16.52 148.78±21.34 116.82±16.56 143.28±29.38 t值 36.102 29.984 24.518 37.865 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05对照组（n=73） 治疗前 187.21±15.42 270.98±27.67 189.24±23.24 314.21±34.25治疗6个月 128.37±18.93 198.76±32.15 147.17±20.37 193.17±18.97 t值 20.591 14.547 11.631 26.414 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组间治疗前t值 0.758 0.526 0.371 0.364组间治疗前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组间治疗后t值 10.348 11.066 9.988 12.189组间治疗后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 讨论

现代医学认为，HBV感染是引起乙肝肝硬化的主要病因[9]。中医学认为乙肝肝硬化属“积聚”“郁证”“肋痛”“疫毒”等范畴，认为其发病主要为体内湿热过重，湿热疫毒之邪内侵，而使肝郁脾乘，正气暗耗、阴液亏损，久之形成肝气不疏、肝肾阴虚、瘀血内滞、结而成痞；加之外感邪气、饮食劳倦、情志不调、黄疸经久不退而发病，形成气滞血瘀、湿热瘀毒、肝脾亏虚之证[10]。应以清热解毒、补肝肾、益气养阴、化瘀通络为治疗法则。复方甘草酸苷主要是从中药甘草中提取的具有生物活性的物质，其成分主要为甘草酸、甘氨酸和半胱氨酸等，具有补益、解毒、调和诸药等功效，可保肝护肝、活血散瘀、清热解毒、利水消肿、健脾化湿。现代药理研究表明，复方甘草酸苷具有明显的肝细胞膜作用，且具有免疫调节、抗氧化、抗炎等作用，且在促进病毒凋亡、抑制病毒增殖方面具有良好作用[11]。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物之一，其抗乙肝病毒作用机制为其进入体内后被代谢为三磷酸盐，从而能够竞争性抑制乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷，而抑制乙肝病毒DNA正链的合成、负链的逆转录及聚合酶的启动，阻碍乙肝病毒的复制[12]。本文研究发现，观察组治疗总有效率高于对照组，由此可见恩替卡韦联合复方甘草酸苷可获得良好疗效；观察组治疗6个月脾脏厚度和门静脉内径均低于对照组，由此可见恩替卡韦联合复方甘草酸苷可降低脾脏厚度和门静脉内径。

HBV-DNA是一种最直接反映HBV感染的指标，能够用于乙肝肝硬化抗病毒治疗效果的评估，具有灵敏度高和特异性强等特点。本文研究发现，观察组治疗6个月HBV-DNA低于对照组，由此可见恩替卡韦联合复方甘草酸苷可降低HBV-DNA。肝纤维化与乙肝肝硬化发生、发展密切相关。肝纤维化指标中，LN主要存在于肝内血管、胆管等基底膜中，当出现肝脏病变时，其合成增多且会大量入血；PC Ⅲ能够更好地反映肝纤维化的活性，并且其血中含量与肝纤维化呈明显相关；Ⅳ-C其含量通常在肝内极低，在肝硬化、肝炎早期可分泌增多，并且其浓度与肝纤维化呈正相关；HA主要由肝脏代谢，并且其浓度与肝功能关系紧密，随着肝脏损害加重，会导致肝内皮细胞数量减少[13]。本文研究发现，观察组治疗6个月血清LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C及HA水平均低于对照组，由此可见恩替卡韦联合复方甘草酸苷可改善患者肝纤维化。研究发现，机体免疫功能导致肝纤维化和肝细胞炎性坏死的重要机制，从而为肝纤维化抑制提供了思路[14]。T淋巴细胞亚群是乙肝后肝硬化患者免疫功能重要评价指标，当出现CD4+/CD8+比值下降则提示患者免疫功能下降[15]。本文研究发现，观察组治疗6个月CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于对照组，由此可见恩替卡韦联合复方甘草酸苷可提高患者免疫功能。

综上所述，恩替卡韦联合复方甘草酸苷治疗乙肝肝硬化的效果良好，且可提高患者免疫功能，改善患者肝纤维化。