多索茶碱联合噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病疗效及气道重塑状态的影响＊

张菊芳 孙锦贤

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，以不完全可逆性气流受限和气道平滑肌痉挛为主要特征，其发生与气道或肺组织的慢性炎症反应增强有关，如果不能及时处理，有可能进展为肺损害，诱发呼吸困难而发生危险[1]。目前，临床治疗方案中，以药物治疗为主，但不同药物疗效不一[2-3]。多索茶碱属于支气管扩张剂，有助于改善呼吸状况，缓解病情，效果显著[4]。噻托溴铵作为抗胆碱药物，也可扩张支气管，并发挥抗炎作用，效果显著[5]。两种药物的联合应用，是否可以发挥叠加作用，是否可以改善肺功能的同时，实现气道重塑，相关报道较少见，因而此次研究选取本院2017年10月-2020年10月慢阻肺患者194例，以探讨多索茶碱联合噻托溴铵在慢阻肺患者中的疗效及对气道重塑状态的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院2017年10月-2020年10月慢阻肺患者194例，入选标准：符合慢阻肺标准[6]。排除标准：患有严重器质性疾病、治疗药物过敏、合并哮喘、研究资料不全；治疗前1个月内使用糖皮质激素治疗者。采用随机数字表法分为两组，对照组97例，男58例，女39例；年龄50～73岁，平均（62.95±7.16）岁；病程2～11年，平均（6.82±3.01）年；慢阻肺分级：Ⅰ级41例，Ⅱ型35例，Ⅲ级21例。观察组97例，男56例，女41例；年龄51～74岁，平均（63.02±6.94）岁；病程2～10年，平均（6.71±2.58）年；慢阻肺分级：Ⅰ级43例，Ⅱ型34例，Ⅲ级20例。两组性别、年龄、病程、慢阻肺分级等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者对研究知情同意，经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组常规疗法包括平喘、抗感染、镇咳、纠正电解质等。对照组采用多索茶碱（开封康诺药业有限公司，国药准字H20051275）治疗，将多索茶碱20 ml加入0.9%氯化钠注射液（上海百特医疗用品有限公司，国药准字H19994067）100 ml中，混匀后静脉滴注，1次/d，连续治疗10 d。观察组采用多索茶碱联合噻托溴铵（正大天晴药业集团，国药准字H20060454）治疗，多索茶碱用法同对照组。将噻托溴铵18 μg加入至吸入器，于每日7：00-9：00行吸入治疗，1次/d，连续治疗10 d。

1.3 观察指标及评价标准

炎症因子检测：采用ELISA法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-18（IL-18），试剂盒购于上海江莱生物科技有限公司。

肺功能检测：采用Bicore CP100呼吸力学检测仪测定肺功能，指标包括第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、呼气峰流速（PEF）、气道峰压（PIP）。

气道重塑指标检测：采用ELISA法测定基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、转化生长因子-β（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）、血管内皮生长因子（VEGF），试剂盒购于上海江莱生物科技有限公司。采用Aquilion 64型CT机测定气道壁面积（AWA）、气道壁面积占气道总面积的百分比（WA%）、气道壁厚度与气道外径比值（T/D）。

慢性阻塞性肺疾病症状评分（CAT）：包括咳痰、咳嗽、胸闷、睡眠、精力、情绪、运动、日常活动，采用0～5分评定，总分40分，分数越高，病情越严重[7]。

圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）：包括症状、日常活动能力及疾病，满分100分，分数越高，病情越严重[8]。

呼吸困难评分（MRC）：0～5分，表示由易到难，分数越高，呼吸功能越差[9]。

记录两组临床疗效。显效：体征消失，指标复常；有效：体征缓解，指标改善；无效：体征与指标无改善，甚至加重[10]。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 19.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症因子比较

两组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18较本组治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗后 hs-CRP、TNF-α、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后炎症因子比较 （±s）

表1 两组治疗前后炎症因子比较 （±s）

组别 时间 hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） IL-8（pg/L） IL-10（pg/L） IL-17（pg/L） IL-18（pg/L）对照组（n=97） 治疗前 2.19±0.31 3.20±0.54 23.57±3.26 35.21±3.92 50.46±6.13 183.52±12.48治疗后 1.58±0.24 2.06±0.43 14.98±2.05 31.08±2.43 41.82±4.90 85.37±6.59 t值 15.324 16.265 21.969 8.819 10.843 68.494 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000观察组（n=97） 治疗前 2.16±0.27 3.25±0.61 23.42±4.01 35.14±3.26 50.15±5.94 182.96±13.40治疗后 1.12±0.19 1.50±0.22 10.29±1.53 25.63±1.78 33.28±3.72 32.17±2.65 t值 31.025 26.579 30.130 25.217 23.706 108.723 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000两组治疗前t值 0.719 0.605 0.286 0.135 0.358 0.301两组治疗前P值 0.473 0.546 0.775 0.893 0.721 0.764两组治疗后t值 14.800 11.419 18.058 17.820 13.672 73.767两组治疗后P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 肺功能比较

两组治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF较本组治疗前升高（P＜0.05），两组治疗后PIP较本组治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于对照组（P＜0.05），观察组治疗后PIP低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肺功能比较 （±s）

表2 两组治疗前后肺功能比较 （±s）

组别 时间 FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%） PEF（L/s） PIP（cmH2O）对照组（n=97） 治疗前 0.79±0.14 1.68±0.23 47.75±3.81 2.03±0.18 32.94±3.81治疗后 1.28±0.17 1.91±0.24 67.16±4.52 2.76±0.21 25.07±2.43 t值 21.914 6.815 32.338 25.994 17.152 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000观察组（n=97） 治疗前 0.81±0.15 1.70±0.26 47.65±2.93 1.99±0.14 32.76±2.57治疗后 1.65±0.20 2.13±0.29 77.46±4.91 3.15±0.23 20.34±1.95 t值 33.092 10.873 51.348 42.430 37.917 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000两组治疗前t值 0.960 0.567 0.205 1.728 0.386两组治疗前P值 0.338 0.571 0.838 0.086 0.700两组治疗后t值 13.883 5.756 15.200 12.333 14.952两组治疗后P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 气道重塑指标比较

两组治疗后MMP-9、TGF-β、AWA、WA%、T/D、BFGF、VEGF较本组治疗前降低（P＜0.05），观察 组 治 疗 后 MMP-9、TGF-β、AWA、WA%、T/D、BFGF、VEGF低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后气道重塑指标比较 （±s）

表3 两组治疗前后气道重塑指标比较 （±s）

组别 时间 MMP-9（μg/L）TGF-β（ng/L） AWA（mm2） WA%（%） T/D（%） BFGF（μg/L）VEGF（ng/L）对照组（n=97） 治疗前 112.83±11.46 110.59±12.54 14.39±1.05 77.28±5.46 28.56±3.12 181.67±20.43 85.47±9.26治疗后 96.57±8.05 91.28±7.96 12.68±0.97 71.52±3.09 25.03±2.41 102.73±11.46 51.26±4.75 t值 11.435 12.804 11.782 9.042 8.819 33.190 32.375 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000观察组（n=97） 治疗前 111.95±10.74 109.87±13.28 14.28±1.13 77.08±4.69 27.98±2.65 180.82±17.95 84.92±8.57治疗后 81.26±7.63 79.24±6.51 10.04±0.85 65.21±2.40 22.14±1.79 78.53±10.21 27.83±4.02 t值 22.943 20.397 29.533 22.19 17.986 48.785 59.399 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000两组治疗前t值 0.552 0.388 0.702 0.274 1.396 0.308 0.429两组治疗前P值 0.582 0.698 0.483 0.785 0.165 0.759 0.668两组治疗后t值 13.594 11.532 20.160 15.884 9.481 15.529 37.083两组治疗后P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 慢阻肺症状评分比较

两组治疗后CAT评分、SGRQ评分、MRC评分较本组治疗前降低（P＜0.05），观察组治疗后CAT评分、SGRQ评分、MRC评分低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后慢阻肺症状评分比较 [分，（±s）]

表4 两组治疗前后慢阻肺症状评分比较 [分，（±s）]

组别 时间 CAT SGRQ MRC对照组（n=97） 治疗前 25.98±2.64 56.71±4.62 3.26±0.34治疗后 19.26±1.87 41.26±3.84 1.75±0.19 t值 20.458 25.329 38.183 P值 0.000 0.000 0.000观察组（n=97） 治疗前 25.61±2.37 56.09±3.81 3.21±0.29治疗后 15.43±1.96 32.15±2.63 1.14±0.12 t值 32.6 50.929 64.959 P值 0.000 0.000 0.000两组治疗前t值 1.027 1.02 1.102两组治疗前P值 0.306 0.309 0.272两组治疗后t值 13.925 19.277 26.734两组治疗后P值 0.000 0.000 0.000

2.5 临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组临床疗效比较 例（%）

3 讨论

近年来，随着生活环境改变、人口老龄化发展，慢阻肺的发病率呈现在升高态势，越发明显[10]。由于该病在发病初期，无显著特征，较为隐匿，而老年人伴有慢性基础病较多，免疫功能低下，易发生肺部感染，而诱发病理性改变，使得肺功能损伤，出现恶性循环，因而，应给予老年人高度重视。在临床治疗药物中，多索茶碱作为平喘镇咳药，已广泛应用于临床，能有效松弛支气管平滑肌，并在一定程度上改善呼吸困难症状。噻托溴铵不仅可以调节患者的呼吸状况，还可发挥抗炎作用，缓解肺功能损害，且安全性较高。

本次研究发现，多索茶碱联合噻托溴铵治疗慢阻肺，可发挥良好的抗炎效果，在诸多炎症因子中，hs-CRP是一种急性炎症标志物，可介导中性粒细胞诱发的呼吸炎症，造成支气管痉挛，加重气道炎症反应[11]。TNF-α作为炎症反应的核心因子，可诱导其他细胞释放炎症介质，加重炎症反应，同时还可刺激成纤维细胞活化，造成气道重构，加重肺组织纤维化[12]。IL-8和IL-18属于细胞趋化因子，可与反应性氧核素（ROS）和超氧化物歧化酶（SOD）发生作用，而ROS与SOD是造成肺功能改变的重要因素[13]。IL-10和IL-17能介导炎症反应，加速慢阻肺进展[14]。分析原因发现，多索茶碱可促进儿茶酚胺合成，抑制炎症因子扩散，缓解气道炎症反应，且起效时间快，抗炎作用持久。而噻托溴铵不仅具有抗炎作用，还能控制炎性因子氧化及氧化应激产物的激活，阻断脂类氧化，抑制抗蛋白酶的氧化反应，继而缓解慢阻肺引起的炎症。

多索茶碱联合噻托溴铵治疗慢阻肺，可显著改善患者的肺功能状况，分析原因发现，多索茶碱可通过松弛支气管平滑肌，实现收缩膈肌和扩张支气管，有助于增加肺活量，并通过扩冠状动脉作用，增加心肌供血，降低肺血管阻力和微血管通透性，有助于痰液排出，以改善肺通气功能。噻托溴铵可选择性与M1和M3受体结合，发挥抗炎作用，增加深吸气量，保持气道开放，减轻气道炎症反应，有助于改善患者呼吸困难症状，提高肺功能。多索茶碱联合噻托溴铵治疗慢阻肺，可改善患者的气道重塑状态。由于慢阻肺会引起气道慢性炎症反应，从而导致气道损伤，而反复损伤和过度修复会使细胞纤维化，继而造成气道壁增厚，诱发气道高反应性。当炎症反应减轻后，该状况将得到良好改善[14]。且多索茶碱联合噻托溴铵治疗慢阻肺，可改善患者的临床病症，减轻疾病严重程度，效果显著[15]。

综上所述，多索茶碱联合噻托溴铵治疗慢阻肺的效果显著，可改善气道重塑状态，值得临床推广使用。但此次研究的样本量较少，且观察时间有限，可进一步增加样本量并延长观察时间，以提高研究价值。