戈舍瑞林联合比卡鲁胺在转移性前列腺癌患者术后的应用效果

张新军

(安阳市第二人民医院 泌尿外科，河南 安阳 455000)

前列腺癌属于男性生殖系统中较为多发的恶性肿瘤。由于筛查机制并未完善，加上公众对于前列腺癌的认知缺乏，多数患者因骨痛或者尿路症状就诊时前列腺癌已发展至中晚期[1]。前列腺癌生存期较长，但患者早期接受根治性手术治疗后，仍具有复发与转移的概率[2]。转移性前列腺癌的临床治疗更为棘手，多采用内分泌去势治疗，即基于双侧睾丸切除的基础上，使用比卡鲁胺与戈舍瑞林联合治疗，可预防肿瘤扩散，降低雄激素分泌量，但目前临床研究主要针对临床效果开展，对其他方面的研究较少[3]。本研究分析戈舍瑞林联合比卡鲁胺在转移性前列腺癌患者术后的应用效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2019年3月至2020年3月安阳市第二人民医院收治的94例转移性前列腺癌患者作为研究对象。患者均接受双侧睾丸切除术治疗。依据随机数字表法将患者分为对照组和研究组，各47例。两组年龄、体质量指数、TNM分期、卡氏评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究已通过医院医学伦理委员会审批。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准及排除标准(1)纳入标准：①通过病理活检、影像学检查等诊断具有骨或淋巴结转移的前列腺癌；②卡氏评分不低于80分；③无严重并发症；④患者及家属签署知情同意书。(2)排除标准：①伴其他恶性肿瘤；②精神障碍或认知障碍；③治疗依从性较差；④无法准确描述主诉；⑤无法耐受手术；⑥对本研究药物成分过敏。

1.3 治疗方法

1.3.1手术方式 两组患者均符合双侧睾丸切除术适应证，并接受手术治疗，均由同一手术团队实施。

1.3.2对照组 患者接受比卡鲁胺(上海复旦复华药业有限公司，国药准字H20113535)治疗，口服，每次50 mg，每日1次。持续用药治疗1 a。

1.3.3研究组 研究组在对照组基础上加用戈舍瑞林(AstraZeneca UK Limited，国药准字J20160052)治疗，术后当日在腹壁处行皮下注射，每次3.6 mg，每4周1次。持续用药治疗1 a。

1.4 观察指标

1.4.1血清指标 分别于治疗前、治疗12个月采集晨起空腹外周静脉血6 mL，以3 000 r·min-1转速离心10 min，取血清，经化学发光免疫分析法检测前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、游离前列腺特异性抗原(free prostate specific antigen，f-PSA)水平，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司。采用免疫组织化学法检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、α-甲酰基辅助A消化酶(α-formyl auxiliary A digestive enzyme，P504S)水平，试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。

1.4.2临床疗效 临床疗效评估标准：完全缓解，即症状已完全缓解，血清PSA水平下降至4 μg·L-1，并维持超出1个月；部分缓解，即症状有所改善，血清PSA水平下降不低于50%，并维持超出1个月；稳定，即血清PSA水平下降少于50%，持续不满1个月；进展，即血清PSA水平较治疗前升高。总有效率为完全缓解率与部分缓解率之和。

1.4.3不良反应 记录患者不良反应，包括尿路梗阻、性功能障碍、乳房发育、骨骼疼痛等。

2 结果

2.1 临床疗效对照组完全缓解15例，部分缓解13例，稳定11例，进展8例；研究组完全缓解25例，部分缓解15例，稳定4例，进展3例。研究组总有效率[85.11%(40/47)]较对照组[59.57%(28/47)]高(χ2=7.656，P=0.006)。

2.2 PSA、f-PSA两组术前PSA、f-PSA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12个月，研究组PSA、f-PSA水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组手术前后PSA、f-PSA水平比较

2.3 VEGF、P504S两组术前VEGF、P504S比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12个月，研究组VEGF、P504S水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组手术前后血清VEGF、P504S水平比较

2.4 不良反应对照组尿路梗阻1例，性功能降低1例，乳房发育2例，骨骼疼痛6例；研究组尿路梗阻1例，性功能降低1例，乳房发育3例，骨骼疼痛3例。研究组不良反应发生率[17.02%(8/47)]与对照组[21.28%(10/47)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.275，P=0.600)。

3 讨论

前列腺癌为雄激素依赖性男性多发性肿瘤，其发病率呈升高趋势，因早期筛查不及时，导致多数患者到院就诊时已发展成转移性癌[4]。临床研究显示，睾酮刺激可促进前列腺癌进展，手术去势治疗可下调睾酮水平，但根治术对晚期浸润患者的效果欠佳[5]。术后给予患者药物治疗可最大限度地抑制雄激素，进而减缓转移性肿瘤生长速度，增强临床治疗效果，提高生存率[6]。因此，药物可作为临床术后可选的治疗方案。

比卡鲁胺为近几年应用较为广泛的非类固醇抗雄激素制剂，能与雄激素受体相结合，发挥阻断双氢睾酮的效果，且比卡鲁胺药物抵抗率较低，并与雄激素受体亲和力较高，加上半衰期长、给药方便等优势在临床广泛应用；比卡鲁胺属于雄激素受体一种重要的竞争性拮抗剂，因此无外周选择性，无盐皮质激素、雌激素以及雄激素活性，未干扰血清睾酮和黄体生成素生成[7-8]。比卡鲁胺还能于靶器官受体位点结合竞争性、内源性雄激素，阻滞双氢睾酮进至细胞核内，进而减轻雄激素对前列腺有关的不利作用[9]。戈舍瑞林为黄体生成素所释放的激素类似物，可与垂体促性腺激素细胞上所分泌的受体相结合，阻滞脑垂体分泌与促进黄体生成素的合成，进而降低血清睾酮水平，发挥拮抗雄激素的生理功能，抑制癌细胞增殖[10]。本研究结果显示，研究组总有效率高于对照组。这说明戈舍瑞林联合比卡鲁胺应用于术后治疗时的效果显著，在临床应用时具有较高的价值。

PSA为前列腺管上皮细胞所分泌并直接进入分泌导管的糖蛋白，因正常前列腺导管系统邻近有血-上皮屏障，可阻滞前列腺上皮分泌PSA进至血液，故健康体检者体内血PSA水平处于低表达状态，一旦癌细胞出现侵袭生长与恶性程度增加时，前列腺上皮遭到挤压，进而损坏血-上皮屏障，导致PSA进入血液中，使血PSA、f-PSA水平升高[11-12]。本研究结果显示，研究组治疗12个月PSA、f-PSA水平低于对照组。这表明戈舍瑞林联合比卡鲁胺应用于双侧睾丸切除术后具有良好的效果，可有效预防病情进展。VEGF具有促血管生长形成的作用，其水平升高，利于癌细胞生长与转移，促进病情进展[13]。P504S主要在细胞质表达，其在前列腺癌、前列腺上皮瘤组织细胞内呈弥漫性表达，具有较高的表达水平[14]。本研究结果指出，治疗12个月研究组VEGF、P504S水平低于对照组。这表明戈舍瑞林联合比卡鲁胺应用于双侧睾丸切除术后能下调VEGF、P504S表达，阻滞病情进展。

药物不良反应状况为治疗安全性的一项重要评价指标。性功能障碍、尿路梗阻等均为手术患者常见的并发症与不良反应，可严重影响患者的生活质量。本研究结果显示，两组不良反应发生率无明显差异。这表明戈舍瑞林联合比卡鲁胺、双侧睾丸切除术治疗时未明显增加不良反应。两者联合治疗时，通过作用至靶器官受体相关位点来发挥抑制雄激素的效果，可最大程度地精准地阻断雄激素，进而减少不良反应发生风险[15]。

综上所述，术后采用戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗转移性前列腺癌患者，可提高治疗效果，降低VEGF、P504S、PSA、f-PSA水平。