恩度联合顺铂用于恶性腹腔积液灌注治疗的临床疗效分析

汪 博 朱 飞 宋 巍

恶性腹腔积液(malignant peritoneal effusion，MPE)是恶性肿瘤常见的晚期并发症之一，大概50%的恶性肿瘤患者可能出现MPE[1-2]。MPE患者在起病初期可无明显症状，或仅为肿瘤晚期的恶病质表现。随着病情的发展，腹腔积液量迅速增长，压迫周围脏器及组织，导致患者出现腹胀、纳差甚至脏器功能受损。临床治疗MPE的主要方法包括单纯腹腔抽液、手术治疗、全身化疗、腹腔内灌注给药以及中医中药等，以顺铂为代表的化疗药物腹腔灌注是一种疗效肯定且较安全的治疗方法。由于MPE反复发作、治疗困难且预后差，相关研究一直在探索更有效的方法来改善MPE患者的预后。新近的研究发现血管内皮抑素可以选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达和活性，从而靶向抑制肿瘤新生血管形成[3-4]。基于此发展起来的新型化疗药物重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)可以抑制血管内皮细胞迁移和肿瘤血管的生成，从而有效抑制MPE的形成和再发。基础研究提示恩度联合顺铂腔内给药可显著改善腹腔积液肿瘤小鼠的转归并减少腹腔积液的生成[5-6]。本研究对恩度联合顺铂腹腔内灌注治疗MPE的临床疗效和安全性进行分析，以期为其在MPE的临床应用推广提供更多证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年6月在我院确诊并进行治疗的MPE患者82例作为研究对象，其中男性51例、女性31例，年龄37～78岁，平均(57.6±5.2)岁。患者的纳入标准包括：①临床确诊为恶性肿瘤;②B超或CT提示有中、大量腹腔积液;③卡氏(KPS)评分≥60分；④患者其他脏器功能正常，无绝对化疗禁忌证；⑤治疗前一个月未接受其他腹腔内药物治疗。将82例患者随机分为观察组(恩度+顺铂)和对照组(单纯顺铂)，每组41例。2组患者治疗前在性别、年龄、肿瘤分期、细胞病理类型、KPS评分及积液量等方面无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1 对照组和观察组患者的一般临床资料比较

1.2 治疗方法

在腹腔灌注治疗前，经 B 超定位行腹腔穿刺后置入中心静脉导管，1～3天排尽腹水，并记录引流总量。对照组只给予顺铂40 mg/次/周腹腔内灌注，连续4周；观察组在对照组基础上加用恩度40 mg/m2/次/周，连续4周。

1.3 疗效观察

每周复查腹腔彩超1次以评价腹水变化情况，每周复查血常规、肝肾功能、心电图，治疗过程中观察临床症状、体征变化和生活质量。

1.3.1 疗效评价 按照世界卫生组织评价标准，即完全缓解(complete remission，CR)：腹腔积液消失，持续4周以上；部分缓解(partial remission，PR)：腹腔积液量显著减少≥50%，并维持4 周以上；无效(negative completely，NC)：腹腔积液减少<50%或增加>25%；进展(progression of disease，PD)：腹腔积液显著增加。有效=CR+PR。

1.3.2 不良反应评价 主要不良反应包括恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能异常、发热和疲劳等。根据CTCAE 3.0 版分级标准分为0～4级，3级以上为重度不良反应。

1.3.3 生活质量评价 依据行为状态评分(karnofsky performance status，KPS) 的变化情况评价生活质量改善状况，KPS 增加≥10 分为生活质量改善，变化<10 分为生活质量稳定，减少≥10 分为生活质量下降，并依据这些指标计算生活质量改善率。

1.4 统计学处理

应用 SPSS 19.0软件进行统计学分析，利用t检验进行计量资料的统计学比较，利用χ2检验进行率的统计学比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

观察组CR 14例(34.1%)，PR 17例(41.4%)，NC 10例(24.4%)，总体有效率为75.6%。对照组CR 11例(26.8%)，PR 13例(31.7%)，NC 17例(41.5%)，总体有效率为58.5%。观察组和对照组治疗有效率之间的差异有统计学意义(χ2=4.351，P<0.05)。

2.2 不良反应

主要不良反应包括恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能异常、发热和疲劳等。观察组和对照组的不良反应发生率分别为 34.1%(14/41)和31.7%(13/41)，差异无统计学意义(χ2=0.055，P>0.05)。见表2。

表2 对照组和观察组治疗不良反应发生率比较(例，%)

2.3 生活质量评价

治疗结束后，通过KPS评分评估患者的生活质量，观察组生活质量改善率为80.5%(33/41)，对照组生活质量改善率为53.7%(22/41)，差异有统计学意义(χ2=6.681，P<0.05)，见表3。

表3 对照组和观察组患者的生活质量改善情况比较/例

3 讨论

MPE是肿瘤晚期常见的并发症之一，其主要病理机制是恶性肿瘤的直接浸润或转移至腹膜导致毛细血管和腹膜的通透性增加；且恶性肿瘤和其形成的瘤栓会阻塞毛细血管和淋巴管使腹水的回流受阻和毛细血管静水压增高；这些因素都使得体液向腹膜腔内逐渐转移并集聚，从而形成腹腔积液[7]。MPE患者可逐渐出现腹胀、腹痛、乏力、纳差、消化不良等不适症状，从而影响抗肿瘤药物的治疗效果，导致患者生活质量明显下降和生存期缩短[8]。

目前，MPE的常规治疗方法包括利尿限盐、腹腔穿刺置管引流、腹腔内注入药物和外科手术等，然而每一种治疗方法都只能够起到暂时缓解症状的作用，且治疗后腹腔内积液量减少不明显、复发也较快[8]。此外，少数MPE患者对这些治疗方法的反应较差，因此相关研究一直在积极探索新的疗效好、安全性高的药物和治疗策略，从而使患者获得较好的治疗效果和生存受益。在探索更好治疗方法的过程中，研究者们发现腹腔穿刺置管引流腹水后腔内注入药物治疗是一种值得推广的方法，其中又以化疗药物灌注治疗为主。但也有少部分患者会对化疗药物产生耐药性，因此寻求一种高效低毒的治疗方法比如化疗药物联合生物免疫治疗逐渐引起了研究者们的关注[9]。

近期研究表明MPE形成的重要机制之一是癌细胞浸润或转移至腹膜后引起VEGF水平的升高、血管通透性增加和肿瘤新生血管的形成，恶性腹水的产生与VEGF密切相关[10]。MMPs是一种存在于细胞外的蛋白水解酶，其参与细胞外基质的降解，减少肿瘤间黏附，引起肿瘤的侵袭转移和新生血管生成，并与VEGF之间可互相上调基因表达和促进活化[11]。由于VEGF/MMPs 在MPE的形成过程中发挥重要作用，针对VEGF/MMPs的靶向性治疗并阻断 VEGF 信号传导正在成为治疗MPE研究的热点[12]。随后，研究者们发现重组人血管内皮抑制素(恩度)可以下调 VEGF 及受体的表达，阻断VEGF 诱导 VEGFR 酪氨酸磷酸化，下调 MMP的表达，并在动物实验中发现恩度可抑制血管和淋巴管的生成[13]。顺铂可以干扰肿瘤细胞的 DNA 合成，其抗癌谱广、抗肿瘤作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、并且无交叉耐药，是目前临床联合化疗中最常用的药物之一[14]。恩度和顺铂的双重优势使得将二者相结合来治疗MPE的方法可能成为新的临床疗效更佳、安全性更高的治疗手段。本研究结果显示“恩度+顺铂”治疗有效率和生活质量改善率均明显高于“单纯顺铂”治疗，且总体不良反应发生率无明显差异，该研究结果提示恩度联合顺铂治疗MPE的临床疗效比单纯使用顺铂更加显著，且不增加不良反应的发生率，该治疗方法值得在临床推广。