雷替曲塞用于结直肠癌腹膜转移患者术中腹腔灌注化疗的安全性研究

熊剑勇 张莉涓 唐 人 黄 凯 金国兵 易 波

结直肠癌是常见的消化道系统恶性肿瘤[1]，外科手术以往一直被认为是结直肠癌最有效的治疗手段，但由于影像学检查的局限性，有一部分患者术前并没有发现转移，往往在术中仔细探查时才发现腹腔内广泛转移，如腹膜转移等，此类患者通常无法行根治性(R0切除)手术，预后不佳，此时患者如果终止手术，术后只能行姑息性化疗、放疗以及联合靶向药物进行治疗，术后绝大多数患者都将出现难以控制的顽固性腹水，患者生活质量极差。所以，针对结直肠癌合并腹膜广泛转移患者的治疗，也成为了结直肠癌领域近几年的研究热点。随着研究的深入，近年来，越来越多的学者开始重视腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)在中晚期消化道恶性肿瘤中的作用[2-4]，因为腹腔化疗具备独特的药物代谢动力学优势，所以当我们使用大剂量化疗药物进行腹腔灌注化疗时，血药浓度却很低，相对比较安全。雷替曲塞是抗代谢类叶酸类似物，也是一种新型水溶性胸苷酸合成酶(TS) 特异性选择性抑制剂，半衰期可长达198小时[5-6]，它的作用机制主要为：叶酸盐转运载体(RFC)将其转运至细胞内，然后代谢为多聚谷氨酰化合物，最后通过选择性抑制胸苷酸合成酶(TS)，在细胞内代谢转化成多种聚合谷氨酸，从而长时间产生抗癌作用[7]。本研究收集、分析了60例结直肠癌腹膜转移患者的临床资料，旨在探讨结直肠癌腹膜转移患者术中使用雷替曲塞进行腹腔灌注化疗的安全可靠性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象均选自江西省肿瘤医院腹部肿瘤外科2019年11月至2021年5月收治的结直肠癌患者，总共合计60例，其中男性28例，女性32例，年龄29～75岁，中位年龄53岁，所有患者术前行肠镜检查，病理结果证实为结肠癌或者直肠癌，无肝肺等远处转移，所有患者术前评估心、肺功能良好，动脉血气分析正常，能够耐受腹腔镜手术，术中腹腔镜探查确诊腹膜转移。所有入组患者血常规、生化等指标符合能够耐受化疗的要求：即入组前1周内WBC计数≥3.5×109/L，Hb计数≥80 g/L，PLT计数≥80×109/L，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)≤2.0×ULN，血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)≤1.5 ULN。将60例患者按照随机对照分配原则，分为实验组及对照组，每组30例。2组的一般临床资料均无统计学差异。

1.2 方法

2组患者均采用气管插管全身静脉复合麻醉，取头低脚高截石位，气腹针于脐上穿刺建立CO2气腹，气腹压力一般设置为12～14 mmH2O，并以此孔为观察孔。术中腹腔镜探查发现腹膜广泛种植转移，已属Ⅳ期，无手术价值。术中向患者家属交代病情后，切取腹膜部分转移结节，术中送冰冻病理检查，证实为腹膜转移患者，实验组采用雷替曲塞4 mg加入43 ℃温热生理盐水1000 ml稀释，通过一次性Trocar孔注入到腹腔，然后通过观察Trocar孔置盆腔引流管引出体外，解除腹腔内气腹，最后将盆腔引流管夹闭4 h左右后开放；对照组解除腹腔内气腹后不放引流管，亦不做任何特殊处理，对穿刺孔进行缝合。术后密切观注患者生命体征的变化，每天按时测量血压、心率、体温等，术后1 d以及3 d复查血常规、肝肾功能，并严密观察患者有无腹痛腹胀等消化道不良反应及腹部体征的变化等。

1.3 统计学方法

所有数据均采用 SPSS 26.0 统计软件进行统计学分析。计量资料比较采用t检验，计数资料的比较则采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后并发症及不良反应

2组患者在腹腔镜探查术后未出现腹腔内出血、肠穿孔、肠梗阻、腹腔感染等严重并发症，无围手术期死亡。实验组患者有17例出现恶心、呕吐，10例出现腹胀不适，2例出现切口感染；对照组患者有16例出现恶心、呕吐，8例出现腹胀不适，1例出现切口感染。2组患者术后出现不同程度的恶心、呕吐、腹胀等胃肠道反应，考虑与全麻术后胃肠道功能尚未恢复有关，一般在对症处理3～4 d后好转。2组术后并发症发生率比较无明显统计学差异(P>0.05)。

2.2 血常规、肝肾功能结果比较

实验组患者手术前后血常规和肝肾功能比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者腹腔镜探查前后血常规、肝肾功能比较

2.3 术后肠功能恢复

2组患者腹腔镜探查术后肠功能恢复功能时间分别为(55.3±8.6)h 和(50.6±6.5)h，差异比较无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

我国属于结直肠癌高发地区，而且发病率仍在逐年上升。据国家癌症中心发布数据，2020年我国结直肠癌发病人数达到55万，死亡人数超过28万，其中有7%～15%的患者在首次就诊时就已出现腹膜转移，另外还有4%～19%的患者在行规范化的根治性手术后再出现腹膜转移。此外，在结直肠癌复发转移的患者中，腹膜转移的发生率甚至达到了惊人的25%～30%，而且，与无腹膜转移的患者相比，结直肠癌腹膜转移患者通常失去根治性手术切除机会，预后不佳，生活质量亦更差[8]。

腹腔内化疗的理念最初由美国癌症协会于上世纪70年代提出，目前在临床上已经取得了一些共识[9]，近年来国内外研究证实腹腔灌注化疗给药对晚期结直肠癌腹膜转移患者具有良好的效果，其优点包括[10-18]：①化疗药物与腹膜转移癌细胞直接接触，能在局部产生200～400倍于静脉给药的化学药物浓度；②化疗药物绝大部分经腹腔内的门静脉入肝，与结直肠癌的肝转移途径一致，可抑制癌细胞的肝脏转移；③腹膜-血浆屏障能够调节药物在腹腔/血浆中的浓度及比例，能够延缓化疗药物清除的速率，从而达到减轻化疗药物毒性的作用。

5-FU一直是结直肠肿瘤化疗的基础用药，它是胸苷酸合成酶抑制剂中最早应用于临床的抗癌药物之一。但5-Fu半衰期短，仅为5～10 min，且必须由肝脏活化才能发挥抗癌作用，若其不能经过肝脏代谢，则抗癌效果差。IPC是通过使用化疗药物与腹腔内癌细胞直接接触发挥抗癌作用，5-FU此时并未经肝脏途径代谢，故理论上5-FU并不适合应用于IPC。因此，根据雷替曲塞的作用机理来看，在腹腔灌注化疗的疗效方面比5-FU更有优势，因为雷替曲塞半衰期较5-Fu长，不需通过肝脏代谢途径就具备活性，而且能够长时间维持有效血药浓度，在使用后15 min就能发挥抗癌作用，可以减少晚期结直肠癌患者腹水的产生，改善晚期结直肠癌患者的生活质量，延长患者的OS[19-20]。尽管雷替曲塞腹腔化疗对清除腹腔转移癌、减少经门静脉血行转移有重要作用，然而它是否会使结直肠癌腹膜转移患者的术后并发症的发生率增加呢？因此，对免疫力低下及营养状况较差的晚期结直肠癌患者进行用药安全性评价就显得尤其重要。

本研究为随机对照研究，就结直肠癌腹膜转移患者术中使用雷替曲塞腹腔灌注化疗的安全性进行了深入探讨。 2组患者都严格依照研究纳入标准进行筛选，随机分配，具有可比性。 雷替曲塞为抗癌药物，腹腔内使用后可能具有一定的不良反应，本研究主要研究目标是观察患者是否出现恶心呕吐、腹痛腹胀、肠梗阻、切口感染等并发症；术后肠道功能恢复时间及是否出现全身系统不良反应﹙如白细胞计数、血小板计数和肝肾功能)。结果发现，2组患者在术后并发症、全身系统不良反应的发生及肠道功能恢复时间方面均无统计学差异(P>0.05)；这表明雷替曲塞腹腔化疗术后无明显骨髓抑制，无明显肝肾功能损害，无严重的不良反应，患者术后出现肠粘连、肠梗阻等并发症的概率没有增加，对患者术后肠功能恢复的时间也没有影响。因此，术中应用雷替曲塞进行腹腔化疗给药途径方便、安全、有效，对患者术后恢复影响较小。但由于本研究入组样本量较小，研究周期较短，因此就现有研究数据来说，雷替曲塞腹腔化疗是否能提高结直肠癌腹膜转移患者术后5年生存率尚需多中心大样本的临床研究来进一步证实，这也是下一步我们的研究方向。