原发性眶-鼻-颅沟通性骨肉瘤1例*

陈 瑾，王鑫研，王兴华，姜发纲

华中科技大学同济医学院附属协和医院眼科，武汉 430022

骨源性肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，常发生于长骨干骺端[1]。由于眼眶与副鼻窦间5/6的面积仅以菲薄的骨板相隔。同时，副鼻窦和眼眶间骨壁存在许多自然孔道和裂隙。副鼻窦的炎症和肿瘤等常可以侵及眼眶内，而眼眶内的病变亦可影响副鼻窦和鼻腔。

本文报道一例颌面部骨肉瘤，这也是世界首次报道的同时侵犯眼眶、副鼻窦、鼻腔及颅内的骨肉瘤。

1 病例资料

患者,男，63岁，因“左眼肿、突出1月”于我院就诊。患者1月前无明显诱因出现左眼肿胀、突出，伴有眼部压痛，于当地医院行抗感染治疗后症状无缓解，近半个月感左眼肿物明显增大、眼球突出，伴左侧鼻塞，鼻部流紫红色血样分泌物，遂于我院就诊。其余病史无特殊。

右眼最佳矫正视力为0.8，左眼裸眼视力为0.06，加镜不应。左眼上睑肿胀，质软，有压痛，眼睑上提受限，眼球突出，向外下方移位(图1A)，各方向活动受限，右眼未见明显异常。鼻内镜下见鼻腔内棕黑色新生物(图1B)。左眼眼底照相及黄斑光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)可见眼底网膜受压，眼底血管迂曲(图1C)。

A：患者外观照，左眼眶额部及眼睑占位，眼球向前、向下、向外移位；B：鼻内镜下肿物图，术中鼻内镜下见鼻腔内条索状黑色新生物；C：术前眼底照相，左眼视网膜受压，静脉迂曲，视盘周边眼底豹纹状改变。图1 患者术前、术中检查情况Fig.1 The patient’s condition before and during surgery

眼眶及颅脑CT(图2A、2B、2C)示：左侧下鼻道-左侧筛窦、蝶窦、上颌窦及额窦-左眼眶-左侧额部较大范围混杂稍高密度团块影，边缘欠清楚，左侧筛窦及额窦壁、左侧额骨多发骨质破坏影，左侧眼球及内直肌局部受压。眼部MRI平扫+增强(图2D、2E、2F)示：左侧鼻腔-筛窦-额窦-左侧眼眶-颅内额部可见较大范围混杂等T1长T2信号团块影，边缘尚清楚，病灶眶周部分呈膨胀性病变，左侧筛窦壁-左侧额骨多发骨质破坏，病灶内可见多发分房样改变，可见多个液平面，增强检查病灶实性部分可见明显强化，见囊性低信号影，左侧眼球明显受压变形向外下移位，左侧眼外肌受压，左额叶局部脑组织受压，副鼻窦内黏膜多发增厚，局部硬脑膜增厚。

A：CT水平位；B：CT冠状位；C：CT矢状位；D：MRI水平位；E：MRI冠状位；F：MRI矢状位图2 患者影像学检查Fig.2 Imaging examination of the patient

血常规及血液大生化检查示：血小板76×109/L；碱性磷酸酶403 U/L，余未见明显异常。

完善术前检查后通过患者术前CT及MRI影像，对患者头颅及肿瘤进行了三维重建(图3)。重建后的立体图形直观地显示了肿瘤侵犯额窦及筛窦，眼球和部分额叶受压明显。由于肿瘤位置特殊，术前请耳鼻喉科进行会诊评估，耳鼻喉科意见为：该肿瘤范围广泛，单纯开眶手术难以切除侵犯副鼻窦的肿瘤，患者鼻出血症状无法改善，且术后易出现脑脊液漏，建议联合鼻内镜手术。经两科室共同讨论后，决定采用外路及鼻内镜联合的方式对肿物进行切除。通过此三维重建模型与患者及家属进行病情沟通，患者及家属能较好地理解肿物的大小及范围，医患沟通效率有较大的提升。后患者接受了全麻下左眼眶肿物切除+鼻内镜下鼻腔肿物切除+筛窦开放术，手术采用眉弓上方皮肤切口，沿肿物切开皮肤，分离皮肤及筋膜肌肉，见左眼眶巨大占位，呈囊性，内有积血，范围约6 cm×6 cm，肿物累及额窦及筛窦，破坏眶上壁及内壁骨质，与骨膜连接紧密，部分骨膜变性坏死。鼻内镜下见鼻腔内棕黑色新生物(图1B)。由于肿物位置深、范围广，故难以完全切除。尽量切除肿物送病检，鼻内镜下切除鼻腔及筛窦肿物，咬除筛窦病变骨质，开放筛窦，鼻腔内填充纱条充分止血。病理检查(图4)示占位为普通型骨肉瘤，主要为骨母细胞型骨肉瘤，部分为小细胞型骨肉瘤。肿瘤侵犯神经束。组织病理学检查显示细胞团呈片状弥漫性排列。肿瘤细胞高度多形性，胞核偏心，胞质为深色嗜酸性，核仁突出。镜下可见大量异型骨母细胞及少量小圆细胞。免疫组化染色示STAB2(+)，Ki67(LI：60%)，PCK(-)，S100(不理想)，LCA(-)，CD30(-)，SOX(-)。

A：三维重建后头颅、眼球、眼外肌、视神经与肿瘤的3D成像；B：将头颅透明度降低后可进一步判断肿瘤已侵犯眼眶、额窦、筛窦及鼻腔，眼球受压明显；C：智能去除眼球3D成像后，可清楚的看见球后视神经(金色显示)与肿瘤的相对位置关系。图3 术前三维重建Fig.3 Preoperative three-dimensional reconstruction

A：左侧眼眶肿物苏木精-伊红染色(×40)；B：左侧眼眶肿物苏木精-伊红染色(×100)图4 组织病理学特点Fig.4 Histopathological features

手术后行抗感染及止血治疗，术后10 d拆除缝线出院，嘱患者至肿瘤科进一步治疗。出院后2月，患者出现左眼眶肿物再次增大，并出现鼻部血样分泌物，眼科、耳鼻喉科及肿瘤科多学科会诊后表示：患者眶-鼻-颅沟通性骨肉瘤，恶性程度高，侵袭性强，再次手术可行眶内容物剜除术，但术后仍有复发风险，且术后生存质量较差，建议于耳鼻喉科行鼻腔止血治疗后，至肿瘤科行进一步放、化疗。患者及家属同意该治疗方案。随访至今4个月内患者仍存活。

2 讨论

2.1 流行病学及病因

骨肉瘤人群年发病率约为1/10万，占骨相关性肿瘤的15%[2]，全身恶性肿瘤的0.2%，是一种高度恶性的肿瘤，通常起源于长骨干骺端[3]。原发于头颈部的骨肉瘤十分罕见，在全身骨肉瘤中所占比例不足10%[1]，常发生于上颌骨或下颌骨，发生于眼眶的报道非常少。我们报道了一个同时累及眼眶、副鼻窦及鼻腔的骨肉瘤病例。

眼眶骨肉瘤的发病因素较多，如基因突变、外伤、放射暴露、PEGES骨病等[4]，多篇文献报道了视网膜母细胞瘤放疗后再次发生眼眶骨肉瘤的病例[5]。同时也有报道眼球结核后发生眼眶骨肉瘤的病例，提示眼部骨肉瘤的发生机制可能与眼部结核病有关[6-7]。本报道病例没有特殊的诱发因素，可归类为原发性眶内骨肉瘤。

由于眼眶与副鼻窦间5/6的面积仅以菲薄的骨板相隔，同时，副鼻窦和眼眶间骨壁存有许多自然孔道和裂隙。副鼻窦或眼眶骨肉瘤常沿着这些孔隙蔓延或侵犯，同时骨肉瘤的破骨作用，使骨肉瘤更易侵犯骨质从而侵入邻近部位。储杨等[8]研究报道鼻腔副鼻窦恶性肿瘤病例共876例，其中侵犯眼眶者93例(10.6%)，侵犯眼眶的鼻腔副鼻窦恶性肿瘤病理类型中鳞状细胞癌(44.1%)最常见，往后依次为神经外胚叶肿瘤、横纹肌肉瘤、腺癌、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤，原发于上颌窦的恶性肿瘤转移至眼眶最多，其次为筛窦。

本病例中肿瘤体积大，累及范围广，症状明显，额窦的占位病变压迫眼球，造成视力下降，同时使患者眼球向前、向外、向下移位，肿瘤通过筛窦自然窦口及破骨作用侵犯鼻腔，鼻腔内肿瘤坏死出血并堵塞鼻腔，进而出现鼻部出血及鼻塞症状。肿瘤初期侵犯额窦时，患者症状不明显，由于骨肉瘤恶性程度高、体积增大迅速，患者在3个月内瘤体迅速增大，出现突眼及鼻出血症状，遂于我院就诊。根据患者首发症状为眼球突出，继而出现鼻出血症状的时间先后顺序，可以推测患者肿瘤可能原发于眼眶及副鼻窦，后侵犯鼻腔。

2.2 诊断

眼眶及副鼻窦骨肉瘤的诊断金标准为病理检查。镜下见恶性肿瘤细胞直接形成肿瘤骨是诊断骨肉瘤的关键。免疫表型对低级别骨肉瘤的诊断有一定帮助，SAB2是成骨细胞的核转录因子，可作为成骨性肿瘤与非成骨性肿瘤的鉴别依据，但对骨肉瘤与其他成骨性病变的鉴别意义有限[9]。Ki67蛋白是在增殖细胞中发现的一种核蛋白，它在除G0期以外的所有细胞周期中均有表达[10]。因此Ki67能反映增殖细胞活性，被广泛应用于恶性肿瘤组织的诊断。Ki67指数高通常表明临床预后不良[11]。

影像学检查(如CT、MRI)可用于术前评估及显示肿瘤转移情况，多排螺旋CT(MDCT)扫描速度快，覆盖范围大，图像清晰，已广泛应用于临床副鼻窦及眼眶扫描，它对副鼻窦肿瘤特别是位于深部如后组筛窦、蝶窦的肿瘤可做出确切的定位诊断，同时可清楚显示瘤骨位置、钙化情况及邻近骨质有无侵犯[12]。MRI软组织分辨率高，可清晰显示肿瘤内部情况及肿瘤与眼眶及视神经等结构的关系。本病例中骨肿瘤体积大，中间形成囊性坏死空腔，影像学上显示为膨胀性病变伴多发骨质破坏，实性病灶内可见多发分房样改变，囊腔中可见液平，此时易误诊为副鼻窦黏液囊肿。黏液囊肿影像学上通常边界较清晰，囊壁光滑，增强扫描后部分病例可见囊肿与窦壁之间的黏膜呈环形强化，而囊肿无强化。骨肉瘤肿物边界不清，虽肿物中有囊腔，但囊壁较厚，多为实性病灶，强化区域较大，结合患者病史及症状可与黏液囊肿相鉴别，从而制定更准确的手术方案。

2.3 治疗

眼眶及副鼻窦由于个体解剖差异较大，周边被颅底、翼腭窝、颞下窝等重要结构包绕。眼眶-副鼻窦恶性肿瘤常常侵犯范围较大，术中充分利用解剖标志准确判断肿瘤病灶的范围及肿瘤周围组织器官的侵犯情况，有利于彻底清除病变、避免并发症的发生，从而取得良好临床治疗效果，提高患者术后生存质量。近年来，随着影像技术日臻成熟和计算机及相关软件的开发应用，副鼻窦-眼眶-颅底的三维重建成为可能。三维重建的多平面重建技术在重建影像上选择恒定的、易确认的解剖标志物[13]，以此作为基础寻找和确认其他相毗邻的解剖标志，对手术范围进行更精确的预测，以便术中避开重要血管、神经或其他重要组织，减少术中出血、术后脑脊液瘘的发生。

眶-鼻-颅沟通性恶性肿瘤的治疗方法包括手术治疗(传统开放手术、鼻内镜手术、鼻内镜联合开放手术)、手术治疗辅助放化疗等。Safi等[14]的研究表明：对于侵犯眼眶骨膜外并累及眼眶软组织的鼻腔恶性肿瘤患者，与保留眼眶加放射治疗相比，眼眶摘除术的预后明显好于保留眼眶加放疗的患者。Chen等[15]的研究显示，与单纯手术相比，术后接受辅助放疗的患者5年存活率更高。Kong等[16]对18例颅眶肿瘤患者进行了经眶入路内窥镜下手术或经眶入路联合鼻内窥镜手术，其中7名患者接受了肿瘤大体切除，7名患者接受了计划中的肿瘤近全切除，4例复发肿瘤行次全切除，术后均未出现脑脊液瘘。以上研究均为回顾性分析，缺少相关的随机临床试验。

2018 ESMO骨肉瘤临床实践指南表示：高级别的颅面部骨肉瘤的治疗与其他部位的高级别的骨肉瘤相同，但由于缺乏对该患者群体的选择性临床研究，缺乏前瞻性证据，当手术不能切除完全时，建议进行放疗[17]。我国2020年经典型骨肉瘤临床指南只对四肢、骨盆、骶骨及脊柱的骨肉瘤进行了具体的手术方式介绍[18]，但并未对眼眶或头颈部的骨肉瘤的切除方法作出具体介绍。目前临床上对眶-鼻-颅沟通性骨肉瘤没有具体的诊疗指南，关于这类肿瘤的治疗方法仍然存在争议，一方面是因为患者数量少，导致发表的相关研究很少且报道不够详细；另一方面是因为缺乏对眼眶侵犯程度的官方分类。临床上医生遇到此类疾病时，由于缺乏实践参考的指南，各个地区医院的医疗条件有差异，治疗方式各不相同，患者预后不一。为了为临床提供更多有用的指导性信息，国内一些大型的骨肿瘤诊治中心已经建立了一定规模的数据库，如积水潭医院的骨肿瘤数据库[19]。眼眶或头颈部骨肉瘤由于位置的特殊性，术前/术后放化疗、保留或剜除眼球/眼眶、眼眶-鼻腔联合手术切除等，这些临床决策的选择需要大量临床数据的支持。总的来说，诊疗方式的选择都是基于对患者更优的术后生活质量及更好的生存率的追求。

随着现代医学的发展，三维重建技术及眶、鼻内镜手术的出现，同时放射、化学治疗水平的不断进步，眶-鼻-颅恶性肿瘤的诊疗水平日益提升。临床医生需要善于运用这些先进的技术和多学科交叉的临床知识，加强眼科、耳鼻喉科、骨科、神经外科、整形科、放射科、病理科及肿瘤科等多学科合作，对患者进行个性化诊疗，为患者争取最大的利益。