中医药对比普萘洛尔治疗肝硬化门脉高压症血流动力学影响的Meta分析*

徐 昆 胡振斌 张 旭 李 瑛 罗业浩 张云燕

1.广西中医药大学研究生院 (广西 南宁， 530000) 2.广西中医药大学第一附属医院肝病一区

门静脉高压症(PH)是多种因素引起的以门静脉压力增高为主要表现的一种临床综合病症[1]。肝硬化患者常由于纤维组织弥漫性增生，肝窦毛细血管化，肝再生结节压迫，多种扩血管物质灭活失衡导致门静脉血液回流受阻和血流量增加从而引起肝内血液循环异常改变[2]。常以腹水、脾脏肿大及侧支循环开放为主要表现。PH常导致食管胃底静脉曲张出血(EGVB)，是肝硬化的主要死因之一[3]。因此在针对病因治疗的基础上，积极采取有效措施降低门静脉压力，对于预防EGVB和改善预后具有重要意义。PH的常用治疗方法包括药物治疗、内镜治疗及介入放射学治疗。中医药在治疗肝硬化方面积累了丰富的经验，收效良好[4]。本研究通过Meta分析评价中医药对比普萘洛尔治疗门脉高压患者血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①研究类型为RCT；②研究对象为肝硬化门脉高压症患者，且基线水平具有可比性；③试验组患者采用中药复方治疗，对照组患者采用普萘洛尔治疗，两组患者可采用常规治疗；④结局指标包括：肝门静脉内径(DPV)、肝门静脉血流速度(VPV)、肝门静脉血流量(PVF)、脾静脉内径(DSV)、脾静脉血流速度(VSV)、脾静脉血流量(SVF)。

1.2 文献排除标准 ①文献研究类为非RCT，如综述、系统评价、评论、学术思想总结、动物试验等；②研究对象合并肝性脑病、上消化道出血、严重腹水、自发性腹膜炎、肝衰竭及肝癌；③研究对象既往行TIPS术或脾切除术者；④研究对象为妊娠、严重精神疾病、严重心脑肾疾病及哺乳期者；⑤重复发表、试验设计不合理的文献。

1.3 检索策略 数据库的文献检索分别由两名研究员单独进行。检索数据库主要包括CNKI、WANFANG、VIP、CBM、中国临床试验注册中心、Cochrane、Embase和PubMed。检索时间从建库至2020年6月，中文检索式为“肝硬化门脉高压/肝硬化门脉高压症/肝硬化门静脉高压/肝硬化门静脉高压症”AND“中西医结合/中医药/中医/中药”AND“普萘洛尔/心得安”AND“随机对照/随机/RCT”；英文检索式为“Liver Cirrhosis”AND“Medicine/Chinese Traditional”AND“Propranolol”AND“Hypertension/Portal”。同时配合手工检索相关文献，避免遗漏文献。

1.4 文献筛选、数据提取与质量评价 由两名单独研究人员分别按照文献的纳排标准进行筛查和数据提取，并进行交叉对比，当遇到分歧时，可经第三名研究人员裁定。提取的资料包括：作者、年份、总样本量、研究方法、性别、病程、年龄、干预措施、疗程、DPV、VPV、PVF、DSV、VSV及SVF。根据Cochrane系统评估工具对所选文献进行质量评价，并根据改良Jadad量表进行打分，3分及以下视为低质量研究。

1.5 统计学分析 用stata 14.0和RevMan 5.3统计软件进行meta分析。对于连续型数据效应量用均数差(MD)表示。并进行异质性检验，当I2≤50%且Q检验P>0.1时表示无异质性，采用固定效应分析。若I2≥50%或Q检验P<0.1表示存在异质性，通过敏感性分析和亚组分析查找原因，最后进行效应量合并。绘制倒漏斗图分析本次研究的偏倚情况。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步筛查出101篇文献，全部为中文文献，经过剔除，最终入选10篇文献[5-14]。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入10篇文献共涉及647例患者，其中观察组326例，对照组321例。单个研究中最大样本量为82例[7,13]，最小样本量40例[12]。Jadad评分3分以上有5项[8-11,14]，3分有5项[5-7,12-13]。入选文献的信息见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.3 纳入文献的质量评价 使用Cochrane系统评估工具对所选文献的质量进行评价，10篇文献均未提及分配方案隐蔽与其他偏倚来源。具体见图1。

图1 偏倚风险

2.4 Meta分析

2.4.1 肝门静脉内径(DPV) 10项研究[5-14]共647例患者报告了DPV。异质性分析表明，各结果间无异质性(I2=8%，P=0.37)，采用固定效应进行Meta分析，结果表明，试验组DPV显著低于对照组(MD=-0.10,95%CI[-0.12,-0.08],P<0.000 01)(见图2)，提示中医药对比普萘洛尔在缩小门静脉内径方面具有优势。

图2 DPV森林图

2.4.2 肝门静脉血流速度(VPV) 7项研究[5-6,9-10,12-14]共441例患者报告了VPV。异质性分析表明，各结果间无异质性(I2=6%，P=0.38)，采用固定效应进行Meta分析，结果表明，试验组VPV显著高于对照组，且差异具有统计学意义(MD=1.47,95%CI[0.89,2.05],P<0.000 01)(见图3)，提示中医药对比普萘洛尔在提高门静脉流速方面，具有优势。

图3 VPV森林图

2.4.3 肝门静脉血流量(PVF) 6项研究[6,9-12,14]共349例患者报告了PVF。异质性分析表明，各结果间无异质性(I2=0%，P=0.86)，采用固定效应进行Meta分析，结果表明，试验组PVF显著低于对照组，且差异具有统计学意义(MD=-129.85,95%CI[-211.21,-48.49],P=0.002)(见图4)，提示中医药对比普萘洛尔在控制门静脉血流量方面，具有优势。

图4 PVF森林图

2.4.4 脾静脉内径(DSV) 6项研究[5-7,11,13-14]共413例患者报告了DSV。对其异质性进行检验，I2=85%，且Q检验的P<0.000 01，提示本次研究选择的文献之间的异质性具有统计学意义，需要进行异质性的查找。对其进行敏感性分析显示，当剔除掉白志芹和郭海军两项研究后，余下4项研究[5,7,11,13]结果间无异质性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明，试验组DSV显著低于对照组，且差异具有统计学意义(MD=-0.08,95%CI[-0.11,-0.05],P<0.000 01)(见图5)提示中医药对比普萘洛尔在缩小脾静脉内径方面，具有优势。

图5 DSV森林图

2.4.5 脾静脉血流速度(VSV) 2项研究[5,13]共142例患者报告了VSV。异质性分析表明，各结果间无异质性(I2=19%，P=0.27)，采用固定效应进行Meta分析，结果表明，试验组VSV显著高于对照组，且差异具有统计学意义(MD=2.38,95%CI[1.67,3.08],P<0.000 01)(见图6)，提示中医药对比普萘洛尔在提高脾静脉流速方面，具有优势。

图6 VSV森林图

2.4.6 脾静脉血流量(SVF) 只有1项研究[11]提及SVF，尚不构成meta分析的条件，故不予分析。

3 讨论

因回流受阻，食管胃底静脉压力增高，血液淤积，血管壁变薄，常发生破裂出血，死亡率高，是PH最常见的并发症[15]。非选择性β受体阻滞剂(NSBB)可降低门静脉压力，常用于EGVB的一级预防。其中普萘洛尔是NSBB的代表药物，但是在降低门静脉压力方面也只能达到50%～66.7%的治疗效果，普萘洛尔在收缩内脏血管的同时，也会影响侧支循环的血管压力，从而相对抵消其降门脉压力的效果[16]，且部分患者易对其产生耐药性。中医治疗不仅能针对PH的各种并发症进行治疗，且对肝纤维化及肝硬化等根源性问题，亦有较好的疗效。

肝硬化门脉高压症属中医“胁痛”“积聚”“鼓胀”范畴，是由于肝脾受损，脏腑失和，气血痰蕴结腹内而成。证属本虚标实，虚实夹杂，治疗以活血化瘀、补益肝肾为主。

门脉高压的病理基础是肝内血液循环的紊乱，活血化瘀类中药可通过疏通肝脏微循环，改善肝脏血流，从而起到降低门脉高压的作用。常用药物有丹参、桃仁、川芎、赤芍等。中医认为“邪之所凑，其气必虚”，门脉高压多属肝脾肾受损，气阴两虚，故治疗上多强调补虚扶正，方能驱邪外出。常用补益类中药有黄芪、党参、天冬、麦冬等。研究表明，中药复方在抑制胶原合成，提高胶原酶活性，调节机体免疫力，缓解氧化作用、控制甚至逆转肝脏纤维化方面均具有良好效果[17]。本研究显示中药复方对比普萘洛尔治疗在降低门静脉内径，提高门静脉血流速度，控制门静脉血流量，降低脾静脉内径，提高脾静脉血流速度方面均具有优势，且差异具有统计学意义。说明中医药在治疗PH方面效果要优于普萘洛尔。

本次Meta分析的局限性和不足之处在于：①所纳入的文献数量和研究的样本量较小，且均为中文文献。②原始文献的质量不高，Jadad评分显示有50%的文献属于低质量研究；Cochrane风险偏倚评估工具对所选文献的质量评价中显示，所有纳入的文献均未提及选择性报告结果、其他偏倚来源及分配方案隐蔽。90%的文献未使用盲法。40%的文献只提及随机字样，未详细说明实现随机对照的具体方案。以上所列举的不足均可能导致发表偏倚、影响干预效果，因此本研究的分析结果仅为临床提供参考。③各研究纳入患者的标准不完全相同，在一定程度上削弱了本次系统评价的证据可信度。今后应采用多中心、大样本的研究，严格控制评判标准，提高研究证据的可靠性。