中医药治疗病态窦房结综合征有效性及安全性的Meta分析

刘璐　侯平

摘要：目的 对中医药治疗病态窦房结综合征的临床疗效与安全性进行系统评价。方法 计算机检索知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、CMB、PubMed、Cochrane Library数据库，检索自建库日期至2020年12月前公开发表的中医药治疗病态窦房结综合征的随机对照试验，按照排除标准及纳入标准整理文献，提取相关试验数据，运用偏倚风险工具（Cochrane量表）对最终纳入文献进行质量评价，最后采用软件（RevMan 5.4）进行Meta分析。结果 共计18篇随机对照试验符合纳入标准，予以纳入，将1767例研究对象进行Meta分析，其中试验组1030例，对照组737例，组间基线情况基本一致，具有可比性。经分析结果显示，中医药治疗在提高临床总有效率（RR=1.32，95%CI，P<0.00001），静息心率（MD=6.25，95%CI，P<0.0001），24h总心率（SMD=2.46，95%CI[0.96，3.96]，P=0.001），平均心率（MD=5.77，95%CI[2.46，9.08]，P=0.0006），最慢心率（MD=3.61，95%CI[1.75，5.47]，P=0.0001），降低不良反应（RR=0.48，95%CI，P<0.0001）等指标上均优于对照组，其差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 中医药治疗可以进一步提高病态窦房结综合征患者的临床疗效且具有良好的安全性。

关键词：中医药;病态窦房结综合征;Meta分析

中图分类号：R541.7   文献标志码：B   文章编号：1007-2349（2021）10-0024-08

病态窦房结综合征（sick sinus syndrome，SSS）简称病窦综合征，是由窦房结及其邻近组织病变引起窦房结起搏功能障碍和（或）传导功能障碍，从而产生多种心律失常和临床症状的综合征[1]。临床表现为多种心律失常，症状多以心动过缓所引起的心、脑、肾等器官供血不足为主，严重者可出现短暂意识丧失或晕厥，甚至发生心源性猝死。本病好发于老年人，而中国人口老龄化日趋严重，故本病的发病率也呈现逐渐上升的趋势。目前西医治疗本病有一定疗效但局限性较大，且临床依从性较差。近年来，中医药治疗本病的优势逐渐受到广大临床医生的关注，大量临床文献显示中医药治疗本病具有疗效确切并且副作用小的优势，但大多临床研究存在随机分组方法模糊、样本量少及干预措施不合理等问题。尚缺少科学客观的评价，其有效性难以指导临床实践。故本研究全面收集中医药治疗病态窦房结综合征的临床研究，采用Meta分析评价其有效性及安全性，为临床治疗本病提供可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 纳入文献的研究对象需符合国内外制定的关于病态窦房结综合征的诊断标准[2]。组间基线资料基本一致且具有可比性。对照组为单纯西医治疗，包括阿托品、氨茶碱、异丙肾上腺素或其他西药，治疗组为单纯中医治疗或者在对照组的基础上联合中医治疗。疗效判断标准明确，2组数据齐全，随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法和盲法类型。对照组及治疗组样本量均需≥20例，疗程均需≥4周。

1.2 文献排除标准 （1）诊断不明确。（2）非随机对照试验或历史性对照试验。（3）个案报道、动物实验、文献综述、机制研究及科技成果相关文献。（4）药物、内分泌、电解质紊乱等明确病因者。（5）对照组使用中药或含有中药成分。（6）数据不完整或数据有误的文献。（7）重复发表的文献。

1.3 结局指标 疗效指标包括：（1）临床总有效率。（2）静息心率。（3）24h总心搏。（4）平均心率。（5）最慢心率。安全性指标：不良反应发生率。

1.4 文献检索 计算机检索知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库（VIP）、CBM、PubMed、The Cochrane Library数据库，检索时限为建库日期至2020年12月31日。采用主题词加自由词的检索策略。中文检索词：“病态窦房结综合征”或“窦房结功能不良”或“”窦房结功能不全”或“窦房结功能障碍”或“病窦综合征”或“病窦”;“治疗”;“随机”。英文检索词：Syndrome，Sick Sinus、Sick Sinus Node Syndrome、Sinus Node Dysfunction、Dysfunction，Sinus Node、Dysfunctions，Sinus Node、Sinus Node Disease、Sinus Node Diseases;Traditional Chinese Medicine;randomized controlled trial。各組词之间采用“or”连接。检索所有中医药治疗病态窦房结综合征的临床试验。

1.5 文献筛选及数据提取 将所得文献导入Note Express3.2进行文献管理，剔除重复文献后，进行粗略阅读（阅读内容包括题目及摘要），删除干预措施及内容明显不符的文献，再次进行精细阅读，根据文献纳入标准及排除标准依次阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，确定最终文献进行Meta分析。数据提取按照提前制定的资料提取表提取具体所需数据，包括论文第一作者及发表年份、试验组和对照组病例数、实验措施及对照措施、试验疗程和结局指标等。上述过程由两名人员独立完成，如遇意见不一致时，双方相互进行讨论，协商解决或者征求相关专家意见。[JP]

1.6 偏倚风险评价 以Cochrane风险偏倚评估工具为标准，从随机方法分配是否合理，分配方案隐藏情况，研究者、受试者是否实施盲法，研究结果是否采用盲法评价，结局数据是否具有完整性，是否选择性报告研究结果，有无其他偏倚来源7个方面对纳入的每项试验进行偏倚风险评估，具体结果分为“低风险”、“不清楚”、“高风险”3个等级，使用Revman5.4软件进行绘图分析。

1.7 统计学方法 运用RevMan5.4软件对所有提取数据进行Meta分析，二分类变量采用比值比（OR）为效应分析统计量，连续性变量采用均数差值（MD）或者标准化均数差（SMD）作为效应分析统计量，二者均计算95%可信区间（confidence interval，CI），绘制森林图及漏斗图。采用χ2检验分析各组研究之间的异质性，若Q检验的P≥0.1且 I2<50%，则认为组间具有同质性，说明其异质性较小，选用固定效应模型进行Meta分析;反之P<0.1，I2≥50%，则认为组间具有异质性，选用随机效应模型进行Meta分析。以P<0.05认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献571篇，通过Note Express软件剔除重复文献287篇，剔除系统综述、动物实验、会议文献及科技成果42篇，经粗略阅读，剔除干预措施明显不符文献168篇，经精细阅读，按照纳入标准和排除标准剔除文献56篇，最终纳入18篇[5-22]随机对照试验。具体筛查过程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入18篇[3-20]随机对照试验，包括1773例研究对象，其中1篇文献[6]治疗组脱落1例，对照组脱落2例;1篇文献[10]对照组脱落3例，最终纳入1767例研究对象进行Meta分析，其中试验组1030例，对照组737例，均为中文文献。各研究试验组与对照组组间基线资料具有可比性。在干预措施方面，7篇文献[3-5，11，13，19，20]为中西医结合治疗对比单纯西医治疗，其余文献为单纯中医药治疗对比单纯西医治疗;12篇文献[3，4，7，9，10，14-20]对照措施为阿托品，2篇文献对照[5，12]措施为氨茶碱，2篇文献[6，8]对照措施为沙丁胺醇，1篇文献[13]对照措施为阿托品和氨茶碱，1篇文献[11]对照措施为沙丁胺醇和山莨菪碱。不良反应方面，7篇文献[5，8，9，14-16，18]未描述是否发生不良反应，11篇文献描述了不良反应发生情况，其中3篇文献[6，7，11]描述未见不良反应，7篇文献[3，4，10，12，13，19，20]详细描述了不良反应发生情况以及具体人数，1篇文献[17]只描述部分患者出现咽干口燥感觉，治疗组比对照组反应轻，并未描述具体人数。详见表1及表2。

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的18篇[3-20]文献中均出现随机分组字样，其中3篇文献[5，7，10]采用随机数字表法进行分组，评价为“低风险”，3篇文献[6，15，18]分组方法为就诊先后顺序，评价为“低风险”，其余12篇文献只出现随机分组字样，并未描述具体分组方法，评价为“不清楚”。18篇文献均未明确提及分配方案隐藏方法，属于“不清楚”。由于本实验自身原因不可能做到盲法，因此在盲法评价方面评价為“高风险”。1篇文献[6]报道3例患者脱落，其中治疗组1例，对照组2例，均为患者中途拒绝参加试验，评价其为“高风险”，1篇文献[10]报道3例患者脱落，均为对照组患者不能耐受用药后的不良反应而中途退出，评价为“高风险”，其余文献均未报道病例脱落情况，评价其为“低风险”。18篇文献[3-20]均没有其他偏倚来源以及选择性报告研究结果，评价为“低风险”。偏倚风险评估结果见图2及图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 纳入的18篇[3-20]文献均报道了临床总有效率，经过异质性检验分析（P=0.008，I2=50%），提示本次研究纳入的文献具有异质性，故采用随机效应模型进行统计学分析，结果示：相对合并效应量RR=1.32，95%CI[1.22，1.43]，P<0.00001，结果有统计学意义，提示中医药治疗病态窦房结综合征在临床总有效率方面优于对照组。Meta-分析结果见图4。

2.4.2 静息心率 7篇文献[4，6，11，13，15，16，19]报道了静息心率的变化情况，经过异质性检验分析（P<0.00001，I2=84%），提示本次研究纳入的文献具有异质性，故采用随机效应模型进行统计学分析，结果示：相对合并效应量MD=6.25，95%CI[3.41，9.10]，P<0.0001，结果有统计学意义，提示中医药治疗病态窦房结综合征在提升静息心率方面优于对照组。Meta-分析结果见图5。

2.4.3 24h总心率 5篇文献[3，5-7，11]报道了24h总心率的变化情况，经过异质性检验分析（P<0.00001，I2=98%），提示本次研究纳入的文献具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析，结果示：相对合并效应量SMD=2.46，95%CI[0.96，3.96]，P=0.001，结果有统计学意义，提示中医药治疗病态窦房结综合征在提升24h总心率方面优于对照组。Meta-分析结果见图6。

2.4.4 平均心率 7篇文献[3，5-7，10-12]报道了平均心率的变化情况，经过异质性检验分析（P<0.00001，I2=94%），提示本次研究纳入的文献具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析，结果示：相对合并效应量MD=5.77，95%CI[2.46，9.08]，P=0.0006，结果有统计学意义，提示中医药治疗病态窦房结综合征在提升平均心率方面优于对照组。Meta-分析结果见图7。

2.4.5 最慢心率 7篇文献[3，5-7，10-12]报道了最慢心率的变化情况，经过异质性检验分析（P<0.00001，I2=89%），提示本次研究纳入的文献具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析，结果示：相对合并效应量MD=3.61，95%CI[1.75，5.47]，P=0.0001，结果有统计学意义，提示中医药治疗病态窦房结综合征在提升最慢心率方面优于对照组。Meta-分析结果见图8。

2.4.6 不良反应 7篇文献[3，4，10，12，13，19，20]报道了不良反应发生情况以及具体人数，经过异质性检验分析（P=0.64>0.5，I2=0%），提示本次研究选择的文献之间不具有异质性，故采用固定效应模型进行统计分析，结果示：相对合并效应量RR=0.48，95%CI[0.34，0.67]，P<0.0001，结果有统计学意义，提示中医药治疗病态窦房结综合征不良反应较对照组出现少。Meta-分析结果见图9。

2.4.7 漏斗图分析 选用临床总有效率的Meta分析结果做漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称（见图10），提示纳入的文献可能存在发表偏倚。经过敏感性分析，其偏倚来源于2篇文献[7，10]，初步考虑与分组样本量相差较大[7]及阴性结果[10]有关。

3 讨论

病态窦房结综合是心内科的常见病及难治病。其发病机制尚不清楚，可能为窦房结非特异性纤维化[21]、离子通道的改变[22]、遗传因素[23]等。该疾病的西医治疗是主要的临床难题，目前西医治疗主要通过阿托品片、氨茶碱、异丙肾上腺素等药物以控制症状和增加心率，症状严重者则需要安装起搏器治疗[24]，但西医治疗副作用大且价格昂贵，使该病的治疗大大受到限制。近年来生物起搏兴起，但仍存在伦理问题及排斥反应等亟待解决[25]。

中医学虽然没有本病的病名，但根据其临床表现将本病归属于“心悸”、“迟脉”、“胸痹”、“厥证”等病的范畴。中医就其病因病机尚未形成统一的规范，众多中医学者认为病窦综合征属于本虚标实之证，本虚以心肾阳虚为主，兼以脾虚、气虚、血虚;标实则多见于气滞、寒凝、血瘀、痰浊阻滞。病位多在心、脾、肾。临床治疗多采用温阳补肾，燥湿化痰、活血通脉等治法。郭维琴[26]教授认为病窦是在多种因素作用下导致心、肾等脏腑阳气虚衰，进而导致淤血、痰湿阻滞脉中，使血脉运行不畅而致病;耿乃志[27]教授认为本病以心肾阳虚为本，寒凝、瘀血、痰浊为标，故治以补通并施，以温补心肾为主，同时兼顾活血化瘀，通阳复脉，临床取得较好的疗效;牛永军等[28]提出本病病机是一个逐步演变与转化的过程，心阳不足多致血脉淤阻，心肾阳虚伤及脾阳则痰湿阻滞，肾阳不足伤及肾阴往往导致阴阳两虚，其中心肾阳虚为本病的本质。故在治疗上提倡视阳虚程度以及虚实的转化灵活加减用药。标本共治，提升患者的心率，改善临床症状。

本次Meta分析对18项临床研究进行系统评价，结果显示对比单纯西医治疗，中医药治疗病态窦房结综合征在临床有效率、静息心率、最慢心率、平均心率以及24h总心率、不良反应等方面具有统计学意义。说明对比单纯西医治疗，中医药治疗可以有效提高病态窦房结综合征患者的临床疗效，在改善患者临床症状，提升心率方面效果显著，同时可以降低不良反应发生情况，具有增效减毒的优势，临床值得推广应用。中医学通过整体观念，从整体上治疗本病，又针对不同证型而采用不同的药物，标本兼治，充分凸显出中医药治疗本病的独特优势。尤其是中西医结合治疗，既可以减轻口服西药带来的不良反应，同时又提高了临床疗效。但中医药治疗病窦仍存在很多不足，如目前尚未形成统一的病证分型;药物具体作用机制尚不清楚;药物种类繁多而疗效不确切等问题。

本次Meta分析存在以下问题：（1）纳入的文献质量普遍较低，均为中文文献，大部分文献均没有详细描述随机分组的具体方法，所有文献均没有提及分配隐藏及盲法。（2）文献的样本量较小，一定程度上影响结果的稳定性。（3）文献之间的异质性较大，未统一患者的中医证型和药物的种类及具体用量。（4）漏斗图结果显示不对称，可能与样本量小、阴性结果及发表偏倚等有关。虽然本次研究受上述因素影响，但其研究结果在临床仍具有一定的参考价值。

大量临床试验研究表明中医药治疗病态窦房结综合征疗效显著，可以明显改善患者临床症状，提高患者生活质量。但目前临床研究普遍存在设计不严谨、不全面等问题，未来应开展更多设计严谨、全面的多中心、大样本且具有分配隐藏及随机双盲的高质量临床试验研究，为中医药治疗病窦综合征提供更多高质量的研究。

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（收稿日期：2021-05-31）