益气活血通脉汤治疗高血压伴动脉粥样硬化的疗效及对血脂、炎症介质和氧化应激的影响

姚其彬，张 蓓，曾祥弦

高血压是临床常见的慢性病，近年来，伴随着人口老龄化的加剧、生活方式的改变、生活水平的提高，其发病率明显上升[1-2]。临床研究显示，高血压是脑卒中的主要病因，极易造成动脉粥样硬化[3]，因此，高血压伴动脉粥样硬化在临床上较为常见，病人常表现为头痛、心悸、头晕、胸闷等症状，且随着病程的延长，极易损害脑、心、肾等靶器官，对病人的生活质量、身体健康产生严重影响[4]。有研究发现，高血压伴动脉粥样硬化病人常存在不同程度的血脂反应、炎症反应、氧化应激反应、血压异常等情况[5]。现阶段，西医常采用调节血脂、控制血压、稳定斑块、抗血栓等方法治疗，但长期使用不良反应多、耐受性差，治疗效果不甚明显。中医将高血压归属于“眩晕”“头痛”等范畴，当机体正气亏虚，抵御外邪之力较弱时，机体易受寒、火、湿外邪侵袭，脉络瘀阻，则致疾病产生，故临床常采用扶正固本、活血化瘀、通络活血之法治疗高血压[6]。益气活血通脉汤是在《当代名医名方》中“活血通脉汤”基础上[7]，结合我院医生多年的临床经验，经辨证加减而形成的自拟方剂，该方由黄芪、川芎、红花、丹参等中药组成，具有通络活血、养血益气之功效。本研究观察益气活血通脉汤治疗高血压伴动脉粥样硬化的临床疗效，以及其对血脂、炎症介质和氧化应激的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年7月我院收治的高血压伴动脉粥样硬化病人108例，按随机数字表法将其分为对照组与研究组，每组54例。两组病人一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《内科学》[8]中有关高血压、动脉粥样硬化的诊断标准，即病人在未使用降压药物时，非同一天内，测量3次血压，每次舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或(和)收缩压≥140 mmHg；病人伴有颈动脉粥样硬化临床表现，如头痛、头晕、耳鸣等，且颈动脉超声检查显示单侧或双侧颈总动脉内膜中层厚度(IMT)≥0.9 mm。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医证候鉴别诊断学》[9]中的气虚血瘀证辨证标准，病人表现为少气懒言、头晕头痛、活动后加重、面色淡白、神疲乏力、心悸等，苔薄白、舌质黯、脉沉涩。

1.3 纳入标准 ①符合高血压、动脉粥样硬化的西医诊断标准；②符合气虚血瘀证中医辨证标准；③病人或家属知情同意且签署知情同意书；④临床资料完整；⑤年龄43～74岁。

1.4 排除标准 ①合并严重肝、肾、心功能异常及凝血功能异常者；②有明确病因的继发性高血压、高血压3级者；③对本次研究药物过敏者；④既往存在脑卒中病史、心肌梗死、介入手术史者；⑤近2周内服用过甲状腺素、肝素等影响脂质代谢药物者；⑥依从性差者。

1.5 治疗方法 两组病人均给予一般治疗，包括戒烟戒酒、饮食治疗、适量运动等。对照组给予西药基础治疗，阿托伐他汀(生产批号：20171215，辉瑞制药有限公司生产，规格：每片20 mg)口服，每次20 mg，每日1次，睡前服用；苯磺酸氨氯地平片(生产批号：20171207，辉瑞制药有限公司生产，规格：每片5 mg)口服，每次5 mg，每日1次；阿司匹林(生产批号：20170906，西班牙Bayer S.A公司生产，规格：每片0.1 g)口服，每次0.1 g，每日1次。研究组在对照组基础上给予益气活血通脉汤治疗，组方：黄芪20 g，川芎、党参、葛根、红花各15 g，丹参、三七(冲服)各10 g，甘草5 g，每日1剂，上述药物加入600 mL清水浸泡约半小时，水煎2次，合并药液约500 mL，于早晚饭后温服1次，所有中药饮片购自亳州市远光中药饮片厂。两组病人疗程均为6个月。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[10]进行中医证候积分，对病人气少懒言、头晕头痛、活动后加重、神疲乏力、心悸症状严重程度采用0～3分等级评分法进行评分，分数越高则症状越重。

1.6.2 颈总动脉粥样硬化情况 采用彩色多普勒超声检查仪(美国GE vivid E9型)检测斑块总面积、易损斑块数量、IMT、斑块数量，所有检查操作均由同一位医师完成。

1.6.3 血脂指标 于治疗前后抽取病人清晨空腹静脉血6 mL，转速3 000 r/min，半径10 cm，离心时长30 min，离心后取上清，均分为A、B、C三管，置于冰箱(-20 ℃)中保存备用。A管血样采用全自动生化分析仪(Beckman Coulter公司PK7400型)检测血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，严格按照其说明书进行操作。

1.6.4 炎症介质指标 将1.6.3实验获得的B管血样采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、趋化因子配体(CXCL16)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，严格按照其说明书进行操作。

1.6.5 氧化应激指标 将1.6.3实验获得的C管血样采用比色法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用酶联免疫吸附法检测血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，采用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛(MDA)水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，操作严格按照其说明进行。

1.6.6 不良反应 观察治疗期间与药物相关的不良反应，如胃肠不适、感觉异常、肝肾功能损伤、皮疹等。

1.7 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[10]制定具体疗效评价标准。显效：舒张压下降≥10 mmHg，并处于正常范围内，或舒张压下降≥20 mmHg，但未达到正常值，头痛、头晕、耳鸣等临床症状、体征改善明显，证候积分减少≥70%；有效：舒张压下降10 mmHg以内，并处于正常范围内，或舒张压下降10～19 mmHg，但未达到正常值，头痛、头晕、耳鸣等临床症状有所好转，证候积分减少30%～<70%；无效：血压未达标，证候积分减少<30%，临床症状、体征无明显好转或加重。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗前，两组中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组中医证候少气懒言、头晕头痛、活动后加重、神疲乏力及心悸症状积分均较治疗前降低，且研究组中医证候各项积分均低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后颈总动脉粥样硬化情况比较 治疗前，两组颈总动脉斑块总面积、易损斑块数量、IMT、斑块数量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组斑块总面积、IMT较治疗前缩小，易损斑块数量、斑块数量较治疗前减少，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组治疗后斑块总面积、IMT较对照组缩小，易损斑块数量、斑块数量较对照组减少，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后颈总动脉粥样硬化情况比较(±s)

2.4 两组治疗前后血脂指标比较 治疗前，两组血脂指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组HDL-C水平较治疗前升高，TG、TC、LDL-C水平较治疗前降低(P<0.05)；治疗后，研究组HDL-C水平高于对照组(P<0.05)，而TG、TC、LDL-C水平低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血脂指标比较(±s) 单位：mmol/L

2.5 两组治疗前后炎性介质相关指标比较 治疗前，两组炎性介质相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组TNF-α、IL-6、CXCL16、Lp-PLA2水平均较治疗前降低，且研究组TNF-α、IL-6、CXCL16、Lp-PLA2低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后炎性介质相关指标比较(±s)

2.6 两组治疗前后氧化应激指标比较 两组治疗前氧化应激指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SOD水平较治疗前升高(P<0.05)，且研究组SOD水平高于对照组(P<0.05)；治疗后，两组MDA、ox-LDL水平较治疗前降低(P<0.05)，且研究组MDA、ox-LDL水平低于对照组(P<0.05)。详见表7。

表7 两组治疗前后氧化应激指标比较(±s)

2.7 不良反应 治疗期间对照组出现胃肠不适2例，感觉异常1例，肝肾功能损伤1例，皮疹3例，不良反应发生率为12.96%(7/54)；研究组治疗期间未发生肝肾功能损伤，出现胃肠不适1例，感觉异常2例，皮疹1例，不良反应发生率7.41%(4/54)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.911，P=0.340)，且出现不良反应的病人症状均较轻微，经对症治疗后缓解。

3 讨 论

高血压伴动脉粥样硬化是临床常见病，病人常表现为头痛、胸闷等。目前，其发病机制较为复杂，可能与机体血脂异常、炎性刺激、氧化应激造成机体细胞损伤有关[11]。临床上常采用中医证候积分、临床总有效率衡量病人的临床症状改善情况，而斑块总面积、易损斑块数量、IMT、斑块数量反映颈总动脉粥样硬化情况，当病人受疾病影响而损伤血管内皮，导致血小板聚集，进一步促进内膜增厚而形成斑块[12]。有研究表明，血脂异常是动脉粥样硬化的独立危险因素，机体处于正常情况下，脂质颗粒于动脉内皮下积聚，而当脂质颗粒积聚增多时，导致巨噬细胞摄取ox-LDL，形成泡沫细胞；同时内膜受各类生长因子堆积，则导致胶原纤维与弹力纤维形成复合体，产生动脉粥样斑块[13]。而当胆固醇增高时可促进胆固醇结晶生成，并沉积于血管内皮，进一步加快动脉粥样硬化斑块的炎症-纤维化反应，降低血管弹性，导致血管管腔变窄，血压升高，促进疾病进展[14]。炎性刺激参与疾病进展，高血压伴动脉粥样硬化病人常表现为血管内皮损伤，促进炎症介质TNF-α、IL-6等大量表达，巨噬细胞易受炎症介质影响而分泌更多的炎症介质，使内膜损伤加重，影响疾病进展。有研究发现，炎性相关介质CXCL16、Lp-PLA2与动脉粥样斑块联系紧密，CXCL16是一种小分子氨基酸，可使黏附因子释放增加、巨噬细胞泡沫化加快，并与粥样斑块的易损性有关，利于病人预后预测[15]。Lp-PLA2产生于巨噬细胞内，可使ox-LDL水解，并高表达于冠心病病人血浆中，且其含量与冠状动脉病变严重程度呈正相关[16]。此外，当机体处于正常情况下，体内氧化与抗氧化作用处于动态平衡，而此平衡被破坏时，加重了氧化应激反应，并减弱抗氧化能力，则损伤动脉血管，产生脂质过氧化物，血管内皮细胞受损。SOD可消除超氧自由基，是机体主要的抗氧化酶；MDA可用来反映体内氧化应激强度；ox-LDL是氧化反应产生的物质，可使泡沫细胞形成加速[17]，因此，氧化应激反应也参与了疾病的发展。

现阶段，临床治疗高血压伴动脉粥样硬化常采用血压控制、稳定斑块、抗血栓等药物治疗，但病因无法去除，且病人长期用药易形成药物依赖性和产生副作用。中医认为其病机为气虚血瘀、虚实夹杂而使瘀阻脉络，气血运行不畅，瘀阻心脉，疏布津液出现障碍，最终导致血压波动、神经内分泌紊乱，脉络瘀阻时间较长而致全身动脉粥样硬化，加剧心脑血管事件的发生[18]，因此，临床常采用活血祛瘀法治疗。本研究中益气活血通脉汤中黄芪益气补血、益气固表；党参补血益气、生津；丹参、三七散瘀破血、补血活血；川芎祛风止痛、行气活血；葛根活血行气、生津升阳；红花活血祛瘀、通络温经；甘草为使药，调和诸药。全方药物合用，共奏通络活血、养血益气之功效[19]。现代药理学研究表明，黄芪中黄芪甲苷可有效降低实验性糖尿病大鼠血脂水平，改善抗氧化酶活性，抑制氧化应激损伤；黄芪多糖可降低高脂血症大鼠血脂水平，减轻氧化损伤，有效保护血管内皮细胞[20]。黄芪中有效成分还可激活细胞外信号调节激酶1/2通路，提高SOD活力，抑制MDA生成，并可清除机体内氧自由基，对抗脂质过氧化反应，减轻机体氧化应激反应，改善动脉粥样硬化[21]。党参、红花中的多种化学成分具有降低脂质氧化、改善血脂水平、抑制炎症反应等作用[22]。川芎亦可使内部MDA含量减少，促进SOD活力活性；丹参中丹参多酚可使抗凋亡蛋白Bcl-2的编译表达增加，Caspase-3活性下调，从而改善血管内皮功能，减轻炎性及氧化应激损伤，并可调节血液流变学变化，减少血小板聚集，改善动脉粥样硬化程度，降低CXCL16、Lp-PLA2、ox-LDL水平[23]。

本研究结果显示，高血压伴动脉粥样硬化病人采用益气活血通脉汤治疗具有较好的临床疗效，可改善少气懒言、头晕头痛、活动后加重、心悸等临床症状，并改善颈总动脉粥样硬化及血脂异常情况，减轻机体炎症反应、氧化应激反应，且益气活血通脉汤未明显增加病人的不良反应，安全性较好。