气管内滴入布地奈德联合牛肺表面活性物质对预防极低出生体重早产儿慢性肺病的临床研究

钟美雄 张健平 张应金 谭惠简

1.广东医科大学顺德妇女儿童医院 （佛山市顺德区妇幼保健院）药学部，广东佛山528300；2.广东医科大学顺德妇女儿童医院 （佛山市顺德区妇幼保健院）新生儿科，广东佛山528300

随着国家二孩政策的全面开放以及医疗水平的不断提高，早产儿特别是极低出生及超低出生体重早产儿的存活率逐渐升高，但新生儿常见疾病发病例数也随之增加[1]。慢性肺病（chronic lung disease，CLD）是早产儿常见的慢性疾病，严重影响早产儿的生存质量，严重时可导致呼吸衰竭，对早产儿的生命造成严重威胁[2]。布地奈德是临床常用糖皮质激素，可有助于缓解肺部炎症反应，但由于其全身应用时不良反应较大，目前多采用局部给药[3]。肺表面活性物质可有效改善患儿呼吸功能，并维持患儿肺泡稳定性[4]，但临床上还未有关于早产儿气管内滴入布地奈德联合牛肺表面活性物质的应用指南，笔者拟探究气管内滴入布地奈德联合牛肺表面活性物质对预防极低出生体重早产儿CLD的临床效果，以期提高早产儿生存质量，减轻家庭及社会负担，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2021年1月广东医科大学顺德妇女儿童医院收治的早产儿60例作为观察对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组各30例。纳入标准：①胎龄＜32周且体重＜1500 g；②患儿出生4 h内出现新生儿呼吸窘迫综合征（Ⅲ或Ⅳ级），其中新生儿呼吸窘迫综合征符合《实用新生儿学》第5版诊断标准[5]；③在本院开展气管插管治疗。排除标准：有严重的先天性畸形、严重的遗传代谢病、严重的先天性心脏病、染色体病者。其中，对照组男14例，女16例，平均体重（1053.56±121.53）g，平均Apgar评分（7.24±2.31）分，平均胎龄（30.34±1.32）周；观察组男13例，女17例，平 均 体 重（1034.65±152.89）g，平 均Apgar评 分（6.89±1.98）分，平均胎龄（29.93±2.48）周。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究课题已获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患儿均接受以下基础治疗[6]：①按照临床常规方案对各种原发病进行治疗；②呼吸机辅助通气时实施肺保护性通气策略：患儿符合机械通气指征，方可给予患儿机械通气；③对症支持治疗如提供适量液体、抗感染、加强早产儿呼吸道管理等。其中，对照组患儿在出生4 h内，气管内滴注牛肺表面活性物质（PS，珂立苏，北京双鹤现代医药技术有限责任公司，国药准字H20052128，规格：70 mg/支），按照剂量70 mg/kg给药。观察组患儿在对照组的基础上联合使用布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，注册证号H20140475，规格：1 mg/2 ml），使用配比为PS剂量70 mg/kg∶布地奈德0.25 mg/kg，即70 mg的PS中加入0.25 mg的布地奈德。两组患儿给药后密切关注生命体征指数是否异常，若吸氧浓度（FiO2）＞0.4或平均动脉压（MAP）＞8 cmH2O，则在用药后6 h重复给药1次。

1.3 观察指标

1.3.1 记录两组患儿机械通气时间、撤机时间以及总住院时间 用药后根据经皮血氧饱和度、血气分析及患儿一般状况调节呼吸机参数，当患儿达到呼吸机辅助通气撤机标准时改用无创机械通气，若撤离呼吸机48 h内患儿出现呼吸困难，有呼吸性酸中毒和低氧血症，自主呼吸不能满足自身需求，需要重新插管呼吸机通气辅助者，则需继续连接呼吸机辅助通气[7]。

1.3.2 血气分析指标 于治疗前、治疗后第3天使用全自动血气分析仪测定两组患儿动脉血二氧化碳 分 压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）和动脉血氧分压（oxygen tension，PaO2），并进行记录[8]。

1.3.3 记录CLD发生率以及并发症发生率 纠正胎龄36周时，仍氧气依赖（吸氧浓度＞21%）的新生儿判定为CLD婴儿[9]；记录住院治疗期间患儿是否发生高血糖、颅内出血、肺动脉高压、动脉导管未闭等并发症。所有患儿均在出院后1个月进行随访，并进行记录。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，其中机械通气时间、总住院时间等计量资料采用（x±s）表示，两组间数据比较采用t检验；CLD发生率等计数资料采用[n（%）]表示，进行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的机械通气时间、撤机时间以及总住院时间比较

观察组患儿机械通气时间、撤机时间以及总住院时间明显低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿的机械通气时间、撤机时间以及总住院时间比较（x ± s）

2.2 两组患儿血气指标比较

两组患儿治疗前PaCO2、PaO2比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患儿的PaCO2、PaO2均得到明显改善，其中观察组患儿治疗后PaCO2明显低于对照组（P＜0.05），而PaO2则高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿血气指标比较（x ± s，mmHg）

2.3 两组患儿CLD发生率以及并发症发生率比较

对照组患儿纠正胎龄36周时发生的CLD有8例（26.66%），观察组有2例（6.67%），观察组患儿CLD发生率明显低于对照组（P＜0.05）；两组患儿均未出现病死例数，其中对照组患儿出现3例颅内出血、2例高血糖、2例肺动脉高压、2例动脉导管未闭、2例其他，共11例（36.67%），观察组患儿出现2例颅内出血、3例高血糖、1例肺动脉高压、3例动脉导管未闭、1例其他，共10例（33.33%）。两组患儿并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患儿CLD发生率以及并发症发生率比较[n（%）]

3 讨论

CLD是极低体重早产儿呼吸系统常见疾病，目前认为CLD发病机制主要是由肺部炎症合并患儿肺部微血管发育不良导致[10]，此外作为抢救危重新生儿重要手段之一的气管插管机械辅助通气可能会损伤早产儿未成熟的肺部，导致患儿肺部纤维组织大量增生，肺部结构组织重构，肺泡数减少、功能降低，肺通气阻力增加的同时肺部顺应性降低[11]，患有CLD的患儿长大后易患呼吸道疾病，严重影响其生活质量。目前针对早产儿CLD并没有明确的治疗指南，但大量研究显示早产儿产后静脉应用糖皮质激素可降低支气管、肺发育不良的发病率及严重度[12]，但全身应用糖皮质激素可引起诸多并发症，如消化道出血、肠穿孔、血压升高、高血糖、感染及脑瘫等[13]。

本研究结果显示观察组患儿机械通气时间、撤机时间以及总住院时间明显低于对照组，本研究结果与高源[14]研究结果类似，说明气管内滴入布地奈德联合牛肺表面活性物质不仅可增加药物利用率，而且更为有效地抑制了炎性反应。本研究采用气管内局部应用糖皮质激素，可使药物直接作用于支气管及肺部，结果显示对照组患儿治疗后血气指标明显改善，但是由于早产儿肺部大部分组织处于萎陷状态，肺内含血量多而含气量少，这个现象使得单纯从气管内滴入药物难以到达肺组织毛细血管末端和肺泡内，不能有效阻止肺内炎性反应[15]。对比观察组患儿治疗后PaCO2明显低于对照组、PaO2则高于对照组，本研究通过以PS为载体滴入激素，利用PS马兰戈尼效应，气管内滴入布地奈德，利用表面张力大的液体拉动周围表面张力小的液体，产生的表面张力梯度使得滴下的布地奈德产生对流流动而到达气管末端甚至是外周肺泡表面[16]，进一步增强作用效果。

本研究中对照组患儿纠正胎龄36周时发生的CLD有8例，观察组有2例，观察组患儿CLD发生率明显低于对照组，两组患儿均未出现病死例数，说明气管内滴入布地奈德联合牛肺表面活性物质可有效降低患儿CLD发生风险。两组患儿的主要并发症类型为高血糖、肺动脉高压、颅内出血等早产儿常见并发症，两组患儿并发症发生率比较差异无统计学意义，说明联合用药并不会增加并发症发生风险。糖皮质激素主要通过抑制炎症反应，降低患儿肺部微血管渗透性，减少患儿肺水肿的同时改善肺部气体交换，还可增加肺部表面活性物质的合成，但同时也应注意应用糖皮质激素带来的副作用。Yeh等[17]发现气管内滴入布地奈德联合肺表面活性物质治疗患有重度呼吸窘迫综合征的早产儿，结果显示患儿CLD发生率或病死率均显著降低。

综上所述，气管内滴入布地奈德联合牛肺表面活性物质可有效预防极低出生体重早产儿发生慢性肺病，明显改善患儿血气指标且不增加并发症发生风险，从而提高极低出生体重早产儿的存活率和生存质量，减轻社会和家庭的沉重负担，具有较高的经济效益和社会效益。但本研究试验例数有限，仍需要更多大样本、多中心的随机对照试验加以证实，并加强随访研究。