基于体素的和基于形变的形态学测量在轻度认知障碍识别上的比较研究

周震 景斌

0 引言

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)存在轻度的记忆和认知功能损伤，但并未达到阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的诊断标准，被认为是介于正常脑老化与AD之间的过渡状态，是目前临床干预延缓AD发作的重要阶段，但目前对MCI患者大脑异常的认识依旧不够清楚。磁共振由于其无损、高时空分辨率的特点而被广泛用于MCI患者大脑异常的检测上，这一方面有助于探究MCI患者临床早期的有效干预靶点，另一方面还可加深对人脑认知或记忆衰退过程的认识，具有重要的临床研究价值。

在对MCI患者大脑异常检测的研究中，功能磁共振成像和结构磁共振成像是两种最常用的方式。功能磁共振成像可分为任务态和静息态，两者虽已广泛应用，但任务态一般面临患者不易在扫描过程中良好配合的问题，而静息态则存在信号重测信度不高的问题，从而导致很难获取稳定可靠的影像学标志。相比之下，结构磁共振成像具有扫描便捷、可靠性高的特点，能够提供丰富的大脑结构细节信息，因而是MCI诊断的重要突破口。目前，常见的形态学分析方法有基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)和基于形变的形态学分析(deformation-based morphometry，DBM)，其在临床上有广泛的应用[1-6],但大部分研究中仅报道了单一方法的结果，且不同方法在结果上存在不小的差异，但目前还缺乏对两种结构分析方法在MCI诊断上进行比较的研究。如果两种方法在异常结构的检测或诊断识别性能上无显著差异，则在今后的研究中，只需选择一种分析方法即可。但如果两种方法存在显著差异，则需将两种方法的优势更好地结合起来，从而进一步提升对MCI患者的诊断识别，并可在其他脑疾病的结构分析上推广应用。

鉴于此，本文将对同一批MCI数据分别进行VBM和DBM分析，系统比较两者在异常结构的检测及由此构建的MCI诊断模型的识别性能上的差异。本研究不但可加深对MCI结构异常的认识，也可加深对两种形态学分析方法在临床应用上存在差异的理解，从而为磁共振结构图像的形态学分析提供方法选择依据。

1 研究方法

1.1 研究对象

本研究数据来自于首都医科大学宣武医院，总共有57例右利手的受试者参与本研究，其中MCI患者27例，年龄、性别和受教育年限相匹配的健康人30例，具体信息详见表1。所有MCI患者均通过首都医科大学宣武医院的神经记忆门诊招募，健康受试者来自周边社区招募。所有受试者在进行磁共振检查前都进行了相关检查，包括简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)和蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)。所有被试对象的书面同意书均已获得，此项研究获得了首都医科大学宣武医院伦理委员会的批准。

表1 受试者人口统计学及临床信息

1.2 数据采集

所有受试者在Simens Trio 3.0 T 磁共振上扫描，受试者佩戴耳塞并给予泡沫垫固定头部以减少在检查过程中的头动。扫描过程中，要求受试者平躺于扫描床上，保持安静，身体放松不动，维持清醒状态。高分辨结构像采用加权磁化快速梯度回波进行扫描，扫描参数如下：重复时间1.9 s，回波时间2.2 ms，层数176，矩阵大小448×512，层厚1 mm，体素大小0.5 mm×0.5 mm×1 mm。

1.3 形态学分析

1.3.1 基于体素的形态学分析

VBM是应用最广泛的形态学测量方法，通过逐体素分析来探测大脑体积变化。VBM分析具体流程见图1，首先是标准化，即将大脑源图像配准化到标准模板(体素大小1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm)上，然后通过先验组织概率图进行分割，得到灰质和白质，为了确保分割的准确性，可依据先验图谱与各灰质体积图像的相关系数来对分割后的灰质图像进行质量检测，确保分割无明显错误后，对图像进行高斯平滑(半峰全宽8 mm)以提高信噪比，最后进行组间统计分析。

图1 VBM分析流程

1.3.2 基于形变场的形态学分析

DBM通过记录图像配准过程中产生的形变场信息(包括形变大小和方向)来获取大脑的结构变化。形变场是图像通过非线性配准得到的参数，对形变场求二阶导数可得到雅可比矩阵(Jacobian determinant，JD)，而每个雅可比矩阵即对应于每一体素的形变信息。DBM具体流程如图2所示，其中配准后体素大小及平滑核设置同VBM。VBM和DBM分析皆利用Cat 12 Toolbox进行分析。

图2 DBM分析流程

1.4 统计分析

本研究利用协方差分析(analysis of covariance，ANCOVA)对图像进行统计分析以确定组间差异。对于VBM，将全脑体积、年龄、性别、受教育年限作为协变量，统计参数为P<0.05 (FDR corrected)，团块大小(K)>100 voxels 认为有统计学意义。对于DBM，将年龄、性别、受教育年限作为协变量，统计参数为P<0.05 (FDR corrected)，K>100 voxels认为有统计学意义。

1.5 MCI识别模型构建

为了探索两种方法检测的结构异常能否很好地实现对MCI患者的识别，异常脑区的数值特征(VBM：体积；DBM：形变大小)将被提取出来用做识别特征，随后利用支持向量机进行构建模型构建。相对于目前流行的深度学习方法，支持向量机能够在小样本上取得很好的预测效果，非常适用于现今大部分的医学影像数据集[7-9]，本文所采用的具体建模流程如下：

(1) 提取两种方法发现的MCI灰质异常区域的数值特征，并进行归一化(映射到0～1区间)，作为候选分类特征。

(2) 根据Fisher Score判断每个特征的权重，并由大到小进行排序，考虑到特征相互间可能存在冗余，因而并不是特征越多模型性能就越好，因此，将不同数量(步长1)的特征分别输入到支持向量机进行建模，比较确定具有最优性能的特征组合，对应最优性能的特征组合被称为最优特征，其中支持向量机采用径向基函数作为核函数，以网格法进行参数(c和g)寻优，确立最优的模型参数。

(3) 用10折交叉验证进行性能评估，评估指标包括准确度(accuracy)、敏感性(sensitivity)和特异性(specificity)。

2 结果

VBM和DBM发现的MCI的结构异常如图3所示，VBM发现的异常脑区主要包括海马、海马旁回、杏仁核、内侧额上回、额中回、额下回、前扣带、颞上回、颞中回、颞下回、枕上回、枕中回、角回、中央前回、中央后回、岛叶、舌回等，而DBM发现的异常脑区包括海马旁回、海马、杏仁核、岛叶、岛盖部额下回、三角部额下回。通过比较可发现，VBM能够发现更多的异常脑区，且DBM发现的异常脑区与VBM的结果有很高的空间重合度。

图3 VBM和DBM方法检测到的MCI患者结构异常

根据VBM和DBM特征确定的最优识别模型性能如表2所示，VBM尽管能够发现很多异常特征(20个)，但此时的识别性能并不是很高，经过特征筛选，在最优模型下所用的特征数量与DBM是一致的，VBM方法在准确度上较DBM有所提高，但主要体现在特异度上。DBM方法下所有特征即是最优特征，取得了77.2%的准确识别率。此外，DBM和VBM的最优特征在空间上有很大的重合性，主要包含双侧海马、海马旁回、杏仁核、岛叶、额下回等脑区。

表2 SVM模式分类结果

3 讨论与结论

本文对VBM和DBM在MCI结构异常的检测及对应的识别性能上进行了比较研究，结果表明两种方法各有优势，VBM能够检测到更多的MCI的结构异常，但很多特征在识别性能上贡献很小，而DBM虽然检测的特征数量较少，但特征敏感性比较强。

从方法原理上来说，两种方法都以三维非线性配准为基础。VBM方法是逐体素对结构异常进行分析，对微小变化比较敏感，所以能够发现更多的大脑局部结构变化区域；而DBM是对全脑形变场信息进行度量，除了体积之外还包括方向以及强度信息，相对于VBM相对单一的体积或密度度量，能够对结构的整体改变有更好的识别。

两种分析方法结果均显示MCI患者在双侧海马、海马旁回、杏仁核、岛叶、额下回等灰质区域发生结构异常，这与前期很多研究中报道的结果[10-11]一致，海马、海马旁回跟受试者的记忆功能有很强的关联[12-13]，而杏仁核、岛叶、额下回等脑区则与受试者的情感、空间认知和执行功能有关[14-16]，这些异常脑区的发现实际上可与MCI患者的临床症状表现有很好的对应性，从而为MCI患者临床症状的解释及早期治疗的靶点选择提供很好的依据。

如果直接用所有发现的异常特征进行建模识别，VBM特征模型的准确度为71.9%，而DBM特征的模型准确度为77.2%，尽管VBM提取出的特征较多，但对识别的贡献不大，不同特征间可能存在强相关从而导致冗余的存在。在利用Fisher Score将特征按权重排序筛选后，VBM权重值最大的3个特征获得了86%最佳准确度，性能得到了显著的提升。而DBM由于特征数量太少，无法进行特征筛选优化，删除任一特征都会严重降低模型的性能。此外，进一步比较发现，VBM得到的最优特征在空间上对应着DBM发现的三个特征，主要位于双侧海马、海马旁回、杏仁核、岛叶、额下回等脑区，这实际上可表明DBM方法的一个重要优势，即能发现具有较强识别力(相对于其他VBM异常脑区)及敏感性的特征。

尽管本研究对两种结构态分析方法进行了详细比较，但未来可在更大样本量上进行多中心数据的验证，从而为脑影像形态学分析方法在神经精神类疾病上的应用实践提供参考。