疏风解毒胶囊辅助治疗急性上呼吸道感染的有效性和安全性系统评价

李聪颖，杜广清，杨 昆，刘 博

(1.首都医科大学附属北京康复医院康复药学中心，北京 100144；2.首都医科大学宣武医院循证医学中心，北京 100053；3.北京市小汤山医院药剂科，北京 102211)

急性上呼吸道感染(acute upper respiratory tract infection，AURTI)是一组疾病的总称，包括咽喉部、鼻腔的急性炎症[1]。其病原体大多数为病毒，包括流感病毒、腺病毒、鼻病毒和风疹病毒等[2]。AURTI中，细菌感染约占20%～30%。AURTI的临床症状表现为鼻塞、发热、咳嗽和咽部红肿等上呼吸道感染症状，治疗不及时会诱发支气管炎甚至肺炎等，严重者可导致全身感染性疾病[3]。在常态化新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情防控的环境下，一些中成药在COVID-19的治疗中脱颖而出。疏风解毒胶囊为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》[4]中乏力伴发热患者的推荐用药，其具有疏风解热、利咽消肿的功效。有Ⅳ期临床研究纳入了2 031例AURTI患者，结果显示，疏风解毒胶囊在中医症候和退热时间方面的疗效显著，且安全性好[5]。本研究在前期研究基础上，采用Cochrane系统评价方法，客观评价疏风解毒胶囊在AURTI治疗中的安全性和有效性，以期为临床提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象：符合《内科学》(第8版)[6]和《急性上呼吸道感染基层诊疗指南(2018年)》[7]中AURTI诊断标准的患者。

1.1.3 干预措施：研究组患者采用疏风解毒胶囊联合常规西医治疗；对照组患者采用常规西医治疗，即明确治疗方案为常规抗病毒治疗和对症治疗。

1.1.4 结局指标：包括临床总有效率、退热时间、咳嗽消失时间、咽部红肿消失时间和不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准：(1)非临床RCT研究，如个案研究、综述及病例系列研究等；(2)研究组干预措施为单纯西医治疗；(3)重复发表的文献；(4)结局指标获取不全或无法进行数据提取的文献；(5)涉及危重症患者的研究。

1.2 文献检索策略

文献来源：计算机检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、the Cochrane Library、Embase和Web of Science中有关疏风解毒胶囊治疗AURTI的随机对照研究，检索时间为建库至2021年4月24日。检索词：为保证全面检索文献，中文检索词为“疏风解毒”OR“疏风解毒胶囊”；英文检索词为“shufeng jiedu”OR “shufengjiedu”OR “shufeng jiedu capsule”。以CNKI和PubMed为例，CNKI的检索策略为“TKA=风解毒 OR TKA=疏风解毒胶囊”；PubMed的检索策略为“((shufeng jiedu)OR (shufengjiedu)OR (shufeng jiedu capsule)OR (shufengjiedu capsule))”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立完成文献筛选，严格按照纳入与排除标准进行筛选，如遇到分歧，则通过其他研究员讨论决定。提取的文献信息包括：(1)研究基本信息，包括研究题目、发表时间、第一作者信息和研究样本量；(2)研究设计类型；(3)干预措施及时间，包括两组患者性别、年龄、纳入病例数和干预措施等；(4)研究的主要结局指标及数据；如有必要，对缺失的数据与原作者联系。

1.4 文献质量评价

由2名研究者根据Cochrane评价标准[8]对纳入的RCT研究进行偏倚风险评价，包括：(1)研究是否为随机分配方法；(2)分配方案的隐藏；(3)实施者与参与者是否为盲法；(4)研究结果评估是否为盲法；(5)研究数据的完整性；(6)选择性报告研究结果；(7)其他偏倚。当2名研究者意见不一时，通过讨论或交由第3名研究者评价，直至达成共识。纳入低至中度偏倚风险的研究进行荟萃分析(Meta分析)。采用改良Jadad量表，通过随机序列的产生、随机化过程、盲法和撤出与退出4个方面对研究进行质量评价。

1.5 统计学方法

采用Stata 15.0软件对纳入文献的数据进行分析。计数资料(总有效率及不良反应发生率)以相对危险度(RR)及95%置信区间(CI)表示，计数资料(退热时间、咳嗽消失时间和咽部红肿消失时间)用加权平均差(MWD)及95%CI表示。首先对文献进行异质性分析，P>0.1或I2≤50%表明研究之间的统计学同质性好，采用固定模型进行Meta分析；P≤0.1或I2>50%表明研究之间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。根据研究对象所患疾病或治疗措施或其他特征进行亚组分析，Meta回归分析亚组间差异，采用Begg’s检验和漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出文献558篇，根据纳入与排除标准，逐层筛选，最终纳入11篇文献[9-19]，均为中文研究，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入11篇文献[9-19]，所有研究均在国内进行，共涉及1 481例患者(其中研究组患者742例，对照组患者739例)。其中7项研究[9-15]的对照组所用抗病毒药为利巴韦林，2项研究[17-18]的对照组所用抗病毒药为奥司他韦，1项研究[16]的对照组所用抗病毒药为更昔洛韦，另有1项研究[19]未提及确切的抗病毒药。在研究对象方面，有儿童和成人的区别，因此可对上述2类人群进行亚组分析。11项研究均以治疗有效率作为临床疗效评价指标，其余指标包括退热时间、咳嗽消失时间、咽部红肿消失时间及不良反应发生情况；但有2项研究[9，18]未提及不良反应发情况。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的11项研究[9-19]均为低至中度偏倚风险；所有研究均采用随机分配原则，4项研究[12，14，17，19]根据随机数字表产生，但随机化过程不清楚；所有研究均未提及盲法；仅1项研究[11]未提到撤出与退出。其中，有1项研究[11]的Jadad评分为2分，6项研究[9-10，13，15-16，18]的Jadad评分为3分，4项研究[12，14，17，19]的Jadad评分为4分。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：11项研究[9-19]均报告了临床治疗总有效率。每项研究评定治愈、有效、好转和显效之间存在不同标准，但对无效定义一致，因此，将治愈、有效、好转和显效统一为总有效进行Meta分析。根据研究对象的不同，分为成人组和儿童组进行亚组分析，其中7项研究[10-14，16，18]的研究对象为儿童，4项研究[9，14，17，19]的研究对象为成人。11项研究的异质性检验结果显示，P=0.683，I2=0，研究之间无异质性，采用固定模型进行Meta分析。结果显示，两组患者的总有效率比较，差异具有统计学意义(RR=1.14，95%CI=1.10～1.19，P<0.01)，表明在常规西医抗病毒治疗的基础上加用疏风解毒胶囊能够提高AURTI患者的临床疗效，见图2。亚组分析结果显示，研究组成人患者(RR=1.16，95%CI=1.10～1.24，P<0.01)、儿童患者(RR=1.13，95%CI=1.08～1.18，P<0.01)的总有效率均明显优于对照组，差异均有统计学意义，见图2。经Meta回归分析得到，成人与儿童患者的总有效率比较，差异无统计学意义(P=0.241)，进一步表明疏风解毒胶囊的适应人群广，不局限于成人AURTI的治疗。

图2 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.4.2 退热时间：8项[9-10，12-13，16-19]研究报告了退热时间，异质性检验结果显示，P=0.000，I2=93.4%，研究之间存在异质性，采用随机模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的退热时间明显短于对照组，差异具有统计学意义(WMD=-1.37，95%CI=-1.70～-1.05，P<0.01)，表明在常规西医抗病毒治疗的基础上加用疏风解毒胶囊能够缩短AURTI患者的退热时间，见图3。

图3 两组患者退热时间比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of duration of fever between two groups

2.4.3 咳嗽消失时间：6项[9-10，12，17-19]研究报告了咳嗽消失时间，异质性检验结果显示，P=0.010，I2=67.0%，研究之间存在异质性，采用随机模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的咳嗽消失时间明显短于对照组，差异具有统计学意义(WMD=-1.21，95%CI=-1.40～-1.02，P<0.01)，表明在常规西医抗病毒治疗的基础上加用疏风解毒胶囊能够缩短AURTI患者的咳嗽消失时间，见图4。

2.4.4 咽部红肿消失时间：7项研究[9-10，12，16-19]报告了咽部红肿消失时间，异质性检验结果显示，P=0.000，I2=97.1%，研究之间存在异质性，采用随机模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的咽部红肿消失时间明显短于对照组，差异具有统计学意义(WMD=-1.39，95%CI=-1.93～-0.85，P<0.01)，表明在常规西医抗病毒治疗的基础上加用疏风解毒胶囊能够缩短AURTI患者的咽部红肿时间，见图5。

图5 两组患者咽部红肿消失时间比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of disappearance time of pharyngeal swelling between two groups

2.4.5 安全性：8项研究[9，11-14，16-17，19]报告了安全性。其中6项研究[9，11-12，16-17，19]报告出现不良反应症状，异质性检验结果显示，P=0.984,I2=0，研究之间无异质性，采用固定模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应发生率的差异有统计学意义(RR=0.32，95%CI=0.14～0.73，P=0.007)；在亚组分析中，两组成人患者不良反应发生率的差异无统计学意义(RR=0.40，95%CI=0.08～2.02，P=0.268)，两组儿童患者不良反应发生率的差异有统计学意义(RR=0.30，95%CI=0.11～0.78，P=0.014)，见图6。

图6 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4.6 敏感性分析：本研究纳入11篇文献，样本量较少，基于各项指标的Meta分析结果，逐一排除某项研究后，再重新进行统计分析，结果显示，与未排除前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明Meta分析结果可靠。

2.4.7 发表偏倚：对总有效率的Begg’s检验结果显示，bias(Coef.)=2.41，95%CI=1.08～3.74，P=0.003；针对总有效率绘制漏斗图，图中顶端比较集中，但整体分布并不均匀，提示对于阴性结果的研究并未发表，见图7。因此，纳入的研究可能存在一定的发表偏倚。

图7 纳入研究的总有效率的漏斗图Fig 7 Funnel plots of total effective rate of included literature

3 讨论

本系统评价共纳入11项RCT研究，研究组干预措施为疏风解毒胶囊联合常规西医治疗，对照组为常规西医治疗。Meta分析结果显示，疏风解毒胶囊辅助治疗AURTI的临床疗效优于单独使用西医治疗，并且在缓解临床症状方面，能够缩短发热时间、咳嗽消失时间和咽部红肿时间。AURTI多为病毒引发，治疗上主要以抗病毒为主。疏风解毒胶囊属于清热解毒类中成药，主要成分有连翘、柴胡、板蓝根、虎杖和马鞭草等，研究结果表明，疏风解毒胶囊具有抗病毒、免疫调节及抗炎等作用，对于发热、咳嗽和咽部肿痛等症状具有较好的疗效[20-21]。另外，对于不良反应的Meta分析结果显示，疏风解毒胶囊组患者的不良反应率为1.37%(7/512)，对照组为4.32%(22/509)，疏风解毒胶囊的使用降低了患者的不良反应发生率，表明疏风解毒胶囊在提高临床疗效、改善临床症状的同时，不会增加不良反应的发生。

本研究存在一定局限性：(1)缺少国外临床研究，纳入的11篇文献均为国内发表的文献，未检索出相关研究的英文文献，提示可能存在一定的偏倚；(2)所纳入的文献质量相对较低，并没有明确随机研究的具体方法，所有研究均未提及盲法，因此在一定程度上影响了对结果的评价；(3)纳入的研究对疗效的判定不一致，标准并未统一；(4)用药疗程方面，10项研究的疗程为5 d，1项研究为7 d，由AURTI存在一定的自愈性，故疗程不同亦会影响对结果的判断。

综上所述，疏风解毒胶囊辅助治疗AURTI具有良好的临床疗效，能够明显改善患者的临床症状。但由于本研究纳入的文献较少，在研究的数量和质量上存在一定的局限性，因此，上述结论需要更多高质量的研究进行验证。