室壁运动异常患者发生Takotsubo综合征的危险因素分析

符国平

（三亚中心医院 急诊科，海南 海口572000）

Takotsubo 综合征（Takotsubo cardiomyopathy,TTC）是一种急性心血管疾病，其临床特征表现为应激刺激后出现左心室急性运动功能减退，临床表现与急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）相似，而冠状动脉造影结果显示无冠状动脉阻塞性改变[1-2]。尽管TTC 的左心室功能障碍是可逆的，但是仍有部分患者由于疾病加重导致死亡。目前研究普遍认为TTC 的病因是儿茶酚胺增加释放导致的心脏毒性，大多数病例的诱因为精神刺激、身体压力或急性病情导致[3]。其中身体压力或急性疾病诱发的TTC 较多，如呼吸功能不全、脓毒症、手术应激、脑血管事件等，且预后较差[4-5]。尽管TTC 在严重疾病中可能对预后产生影响，但在重症监护室患者中TTC 尚未得到充分研究[6-7]。因此，本研究回顾性分析重症监护室中的TTC 患者，拟对心功能异常的危重患者触发TTC 的危险因素和机制做初步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月—2019年3月三亚中心医院重症监护室（ICU）收治的左心功能异常的危重患者作为研究对象。最初筛选530 例非心脏术后左心功能异常的危重患者，排除无心脏超声的患者71 例，既往有心脏病史或血液系统疾病病史患者52 例，住院时间＜1 周的23 例。剩余的384 例左心室功能不全患者中，177 例患有全左心室功能不全，207 例患者出现区域性室壁运动异常（regional wall motion abnormality,RWMA）。207 例RWMA 患者中，38 例患者满足TTC 诊断标准，其余119 例归因于ACS，50 例患者由于与冠状动脉疾病具有相似的特征，缺乏TTC 典型的RWMA。最终TTC 组38 例，非TTC组346 例（见图1）。TTC 组男性9例，女性29例；年龄45～67 岁，平均（56.4±6.2）岁。

图1 研究流程图

纳入标准：①心脏超声提示左心功能异常。②冠状动脉造影结果示血流通畅，未见冠状动脉血管狭窄，血流分级（thrombolysis in myocardial infarction,TIMI）Ⅲ级。左心室造影提示严重的左室功能不全伴心尖部室壁运动明显降低甚至消失。③入院前3 个月内未行冠状动脉支架植入术或心脏搭桥术。④年龄≥18 岁。⑤随访3 个月后心脏影像学检查心室收缩功能恢复。排除标准：①入院后24 h 内未行超声心动图检查；②既往有心肌病、心肌梗死、心衰竭、先天性心脏病等心脏病病史，嗜铬细胞瘤或血液系统疾病病史；③心外原因及非心肌缺血原因导致肌钙蛋白升高的疾病，如肺部疾病、心肌梗死、心脏瓣膜病、嗜铬细胞瘤、心肌炎。④因自动出院或转院导致住院时间＜1 周。

TTC 的诊断基于欧洲心脏病学会的建议[8]：①左心室节段性室壁运动功能减退，顶端膨胀和基底部运动过度，并且心室节段性室壁运动异常不能由单个冠状动脉闭塞来解释。②心电图表现为ST 段抬高、T 波倒置、QT 间期延长等。③实验室检查血清心肌酶谱均有升高。④随访超声心动图证实心室运动功能恢复。⑤无其他病理状况解释心室节段性室壁运动异常（例如冠状动脉粥样硬化性心脏病、肥厚性心肌病、病毒性心肌炎、心动过速等）。⑥在症状出现之前有明确的压力事件触发（脓毒症、创伤事件等）。

其中左心室功能正常是指在所有节段中具有正常的室壁运动并且左室射血分数（LVEF）＞50%；左心室功能障碍是指左心室所有节段的运动功能减退，LVEF＜50%；RWMA 是指在任何节段出现运动功能减退或运动停止，而其余段的收缩正常。

1.2 方法

根据是否符合TTC 诊断分为TTC 组38 例和非TTC 组346 例。患者入院后收集人口统计学数据，包括年龄、性别、病因、入院诊断、急性生理学及慢性健康评估（APACHE）Ⅱ评分，治疗上是否使用正性肌力药物、连续性肾脏替代治疗（CRRT）或机械通气，以及入院时的实验室指标：白细胞计数（WBC）、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肌酐（Cr）、氨基末端B型利尿钠肽前体（NTproBNP）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。其中cTnT 在Elecsys 2010 上使用电化学发光免疫测定法进行测量。引用的分析范围为3～10 000 ng/L，参考范围为＜15 ng/L。使用Immulite 2500 化学发光免疫测定法测量NTproBNP，分析范围为20～35 000 pg/ml，≤75 岁患者的参考范围＜125 pg/ml，＞75 岁患者的参考范围＜450 pg/ml。如果入院时行多次心脏超声检查，选取射血分数最低的作为入院数据。本研究观察分析ICU 发生TTC 的危险因素；比较两组患者的住院时间、28 d 院内病死率及再住院率。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验；影响因素的分析采用多因素Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

TTC 组患者入院后发生TTC 的中位时间为5 d。两组的年龄、BMI、基础疾病比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组性别、APACHE Ⅱ评分、心率、脓毒症、创伤性脑损伤比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TTC 组的性别构成比低于非TTC 组，APACHE Ⅱ评分、心率、脓毒症、创伤性脑损伤高于非TTC 组。两组的cTnT、NT-proBNP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TTC 组高于非。两组的动脉pH 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TTC 组低于非TTC 组。两组使用正性肌力药物比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TTC 组高于非TTC 组。两组CRRT、机械通气、住院时间、再入院率、28 d 病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者入院时一般临床资料的比较

续表1

2.2 ICU发生TTC相关危险因素分析

以TTC 为因变量，以表1 中有统计学意义的指标为自变量，α入=0.05，α出=0.10，进行多因素Logistic回归分析，结果：脓毒症[O^R=1.955（95% CI：1.126，4.255）]、创伤性脑损伤[O^R=1.263（95% CI：1.016，3.549）]是左心功能异常的危重患者触发TTC的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 左心功能异常患者诱发TTC相关危险因素分析结果

3 讨论

TTC 通常是由身体应激事件触发，而这些急性危重疾病在ICU 中经常发生。因此有学者认为TTC在ICU 中更加常见[9]，但是由于TTC 在临床表现上与ACS 极为相似，均表现为胸骨后疼痛。因此对于该疾病的研究未得到足够的重视。尽管既往有研究报道ICU 中TTC 的发病率，但结果并不一致。两项小型前瞻性研究发现，21%～28%的ICU 患者发生应激样心脏功能障碍。一项回顾性研究报道发生率为1.5%[6-7]。在一项大型的前瞻性研究中，发现20%的患者出现左室功能不全，3.4%的患者出现新的非缺血性左室功能不全[10]。本研究显示在所有左心功能不全的患者中，有9.9%（38/384）诊断为TTC。

尽管单因素分析显示TTC 在女性患者升高，但在多因素分析中没有发现其作为潜在的危险因素。既往研究中讨论性别机制对TTC 触发的影响。有研究认为女性是TTC 的独立预测因子，尤其是绝经后的中老年妇女[11]。但也有几项研究显示，TTC 患者中男性的发病率或病死率高于女性[12-13]。该研究认为虽然TTC 主要影响女性，但发生躯体严重疾病时男性患者往往具有较差的临床结局和更高的院内病死率。此外，与早期的研究类似，本研究发现TTC 在脓毒症、心脏骤停、脑损伤等紧急事件上具有相关性，既往研究认为这些疾病均伴随有较高的交感活性[11，14]。但是在多因素分析中，心脏骤停并未发现具有潜在的危险因素，这可能是因为没有既往心脏疾病史的心脏骤停患者的样本量较少。尽管有理论认为在复苏过程中大多数心脏骤停患者接受肾上腺素治疗会导致儿茶酚胺释放触发TTC，但是由于缺乏大样本的前瞻性研究，该结论未能得到证实。

本研究中多因素分析结果显示，危重患者发生TTC 最重要的触发因素是脓毒症和创伤性脑损伤。目前有关脓毒症诱导发生TTC 的病理生理学尚未明确。有研究显示在患有TTC 患者中，作为心脏功能抑制因子的白细胞介素6，通过心肌抑制剂p38 促分裂原活化蛋白激酶途径发挥作用[15-16]。此外肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素1β 等与脓毒性休克有关的细胞因子，可以通过激活局部心脏交感神经系统，进而破坏心脏交感神经末梢，引起去甲肾上腺素释放从而导致TTC[17]。目前创伤性脑损伤患者发生TTC 的研究已经被多次报道[18-19]，ABD等[20]研究显示蛛网膜下腔出血并发Takotsubo 综合征患病率约0.8%，但该研究中仅1/3 患者行超声心动图检查，故该患病率可能低于真实水平；LEE等[21]报告的患病率约为4.49%（8/178）。学者认为对创伤性脑损伤患者除了情绪压力外还包括儿茶酚胺假说，即蛛网膜下腔出血直接或间接损伤延髓心血管调节中枢或颅内压升高使交感神经兴奋，导致儿茶酚胺分泌过多；与分布于心肌细胞的肾上腺素能受体结合，进而导致心脏毒性[20-21]。既往研究[22-23]发现，内源性和外源性儿茶酚胺在触发TTC 中起到重要作用（例如输注肾上腺素或去甲肾上腺素作为干预治疗），研究表明，重症患者交感神经活动增加，释放儿茶酚胺增多及再摄取减少，血液循环中儿茶酚胺浓度进一步升高，由于肾上腺素能受体在左心室的分布区域具有多态性，因此过量的儿茶酚胺作用于心尖部或左心室中部相应肾上腺素能受体，导致心尖部或左心室中部伴或不伴心尖部发生收缩障碍[22-24]。

综上所述，对危重患者早期识别TTC 非常重要，有助于和急性冠脉综合征进行鉴别，避免过度检查，尽早启动支持性药物治疗。虽然有关TTC的发病机制仍在进一步研究中，但本研究结果进一步支持儿茶酚胺在触发TTC 的病因学中的作用。本研究局限性在于，首先，本研究仅筛查了有心脏超声以及住院时间1 周以上的患者，由于TTC 是非梗阻性冠状动脉心脏病的病因[25]，本研究尽可能对该疾病进行排他性诊断，但是未能行心脏核磁检查，有可能影响TTC 的实际发病率，因此仍需进一步前瞻性研究进行分析。其次，TTC 的发病异质性高，还需要进一步的大样本设计和多中心研究，并且仍需进一步地细化和深入地研究脓毒症、创伤性脑损伤与随后发生TTC 之间的关联性，寻找确切的病理学机制。

本研究寻找了危重患者中发生TTC 的危险因素，脓毒症、创伤性脑损伤是左心功能异常的危重患者发生TTC 的危险因素，对于这类高风险患者需进行早期监测和预防。