造血干细胞移植治疗NK/T细胞淋巴瘤的临床进展*

明茜，肖毅

（华中科技大学同济医学院附属同济医院 血液科，湖北 武汉430030）

NK/T 细胞淋巴瘤是结外爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的恶性肿瘤，多数为NK 细胞起源，偶为T 细胞起源。其特征表现为肿瘤局部坏死、血管损伤和破坏、细胞毒性表型及EBV 感染。好发于鼻咽和上消化道，皮肤和皮下组织是继发性累及最常见的部位。NK/T 细胞淋巴瘤鼻型5年总生存率（OS）为54%，鼻外型为34%[1]。发生皮肤病变时，患者中位生存时间27 个月，皮外累及预后更差，中位生存时间仅为4 个月。

NK/T 细胞淋巴瘤可通过多种机制逃避机体T 细胞杀伤，如程序性死亡配体1（PD-L1）、癌蛋白潜能膜蛋白1（LMP1）等。由于肿瘤表达高水平的多药耐药性（MDR）P-糖蛋白，以蒽环类药物为基础的治疗方案效果不佳，目前推荐使用L-天冬酰胺酶与其他不受P-糖蛋白影响的药物[2]。早期肿瘤患者化疗效果尚可，但中晚期易复发，复发/难治型化疗效果不佳。随着现代技术的发展及临床经验的积累，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）展现出特殊的优势，移植相关并发症减少，病死率也逐渐下降，成为治疗NK/T 细胞淋巴瘤的有效方法。

1 NK/T细胞淋巴瘤概述

1.1 NK/T细胞淋巴瘤的起源

目前认为NK/T 细胞淋巴瘤多起源于NK 细胞。早前认为是起源于T 细胞的恶性肿瘤，免疫组织化学技术检测出肿瘤细胞胞质中表达胞质CD3ε，将其归类为T 细胞淋巴瘤；目前通过单克隆检测发现，肿瘤细胞表面CD3 阴性，多数病例不表现T 细胞受体（TCR）基因重排，显示为NK 细胞淋巴瘤分子学表现。但也有NK/T 细胞淋巴瘤中可以看到TCR 基因重排，此类病例在临床表现上与NK 表型的NK/T细胞淋巴瘤没有区别。病理和遗传研究也表明，大约10%的NK/T 细胞淋巴瘤来源是真正的T 细胞，特别是γδ 或细胞毒性T 细胞[3]。由于这些假定的细胞起源对NK/T 细胞淋巴瘤临床特征和治疗效果没有影响，因此，在2016年世界卫生组织（WHO）最新的淋巴恶性肿瘤分类中，这些淋巴瘤被称为结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL），以反映肿瘤起源于NK 细胞和T 细胞的推测[4]。

1.2 NK/T细胞淋巴瘤的分型

NK/T 细胞淋巴瘤病理类型有鼻型、非鼻型和弥漫型。由于肿瘤主要侵犯NK 细胞的分布部位，因此鼻腔及鼻咽发生最多，并且可累及口咽、上呼吸道、胃肠道等部位，此类称为鼻型。还有10%～20%的情况下，侵犯部位为皮肤、胃肠道、睾丸和唾液腺，称为非鼻型。发生皮肤疾病、皮外累及时预后不良，其他不良的预后因素包括鼻外位置、疾病分期、表现状态、结外受累部位的数量，以及肿瘤组织EBV 病毒定量。弥漫型的NK/T 细胞淋巴瘤涉及多个器官，极少数情况下可累及外周血，即为侵袭性NK 细胞白血病/淋巴瘤。侵袭性NK 细胞白血病/淋巴瘤是最罕见的NK/T 细胞恶性肿瘤，病情进展极为迅速，甚至无移植的时间，即使给予强化化疗甚至HSCT，患者的治疗反应率和存活率也极低，目前根据WHO 的分类归类为侵袭性NK 细胞白血病（ANKL）[5]。

1.3 NK/T细胞淋巴瘤不同分期的治疗方案

目前Ⅰ/Ⅱ期以放化疗结合为最佳治疗手段。早期临床治疗多以传统的蒽环类药物为主的CHOP化疗方案，肿瘤反应性低，治疗效果差。在使用L-天冬酰胺酶与其他不受P-糖蛋白影响的药物后，结合放疗的综合治疗使患者的生存率和生活质量较前有明显改善。Ⅲ/Ⅳ期预后较差，目前以化疗为主，推荐使用L-天冬酰胺酶与其他不受P-糖蛋白影响的药物，但依然存在复发率高的问题，结合或不结合放疗对治疗效果无差异[2]。美国血液和骨髓移植协会建议，难治型NK/T 细胞淋巴瘤可实施异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），高危的Ⅲ/Ⅳ期及复发型NK/T 细胞淋巴瘤尽量限于自体造血干细胞移植（auto-HSCT）[6]。

2 NK/T细胞淋巴瘤HSCT的必要性

NK/T 细胞淋巴瘤可通过PD-L1、LMP1 等机制逃避机体T 细胞杀伤，6Q-核型还可引起肿瘤复发。NK 细胞表达高水平的MDR P-糖蛋白，虽然在使用L-天冬酰胺酶与其他不受P-糖蛋白影响的药物化疗后，NK/T 细胞淋巴瘤治疗效果明显提高，但依然存在部分晚期肿瘤化疗后易复发（复发率约40%～50%）、难治/复发型化疗对化疗反应差的问题。因此，对放化疗不足以控制病情的部分晚期和难治/复发型NK/T 细胞淋巴瘤放化疗不足以控制病情的，需要通过HSCT 重建免疫系统，而allo-HSCT 因移植物具有抗肿瘤（GVL）效应，适合用于治疗有高危复发因素的病例。

对L-天冬酰胺酶耐药或经含L-天冬酰胺酶方案化疗后复发的患者，再次给予化疗反应性差，进展迅速，容易失去移植时机，并且移植相关病死率高，是NK/T 细胞淋巴瘤中少见且复杂的类型。目前也出现一些新兴疗法，如免疫抑制治疗、分子靶向治疗、嵌合抗原受体-T 细胞（CAR-T）免疫治疗等，在部分病例中也展现出较好的疗效。KWONG 等[7]应用人源化抗PD-1 抗体（派姆单抗）治疗7 例复发/难治患者，5 例患者获得完全缓解（CR）；HARI 等[8]报道2 例经CD38 单抗治疗难治/复发型NK/T 细胞淋巴瘤，1 例患者获得CR，另1 例获得部分缓解（PR）。大部分新兴疗法有明显的个体化特征，仅对少数特定病理类型的患者有效，但可能无法获得持续缓解。因此对有移植指征的患者而言，仍然值得优先考虑HSCT，在移植过程中可通过融合一些新兴疗法，来提高移植存活率及远期预后。如近期报道[9]1 例L-天冬酰胺酶耐药的晚期弥漫型病例，通过使用2 个疗程普拉曲沙（叶酸类似物代谢抑制剂）后，皮肤病变达到PR，鼻部、颈淋巴结、骨髓达到CR，由此患者获得移植机会，allo-HSCT 后至今仍持续缓解。

3 移植前评估

3.1 危险分层

早期预后判断使用预测非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数[10]，将年龄、乳酸脱氢酶、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、Ann Arbor 分期、结外病变累及数目5 个预后因素纳入评分系统（3 分为中高危组，≥4 分高危组）。NK/T 细胞淋巴瘤预后指数还可采用2006年制定的韩国预后指数[11]，根据是否有B 症状，淋巴结扩散N1～N3，乳酸脱氢酶水平升高1 倍以上和Ann Arbor IV 期来识别高危患者；2015 国际多中心制定NK/T 细胞淋巴瘤的预后指标（PINK）和PINK-E（PINK EBV）系统更适用于当前的非蒽环类药物治疗标准，指出影响预后重要因素包括年龄＞60 岁，Ⅲ/Ⅳ期（Ann Arbor 分期）疾病，远处淋巴结受累，出现非鼻腔肿瘤（针对PINK，≥2 分为高危）和可量化的循环EBV DNA（针对PINK-E，≥3 分为高危）[12]。

目前发现血浆EBV-DNA 和PET/CT 可以较准确地预测疾病的复发，还有引起复发的6Q-核型，未来的研究可依据这些精确的预后检测指标，开发更全面的风险分层方法，以及时筛选出HSCT 获益更大的NK/T 细胞淋巴瘤患者，并为经综合评估后诊断为高危组的患者，在移植前准备，预处理方案制定及预后监测中提供参考。

3.2 移植时机的准备与选择

auto-HSCT 最理想的时机是移植前病情达到CR，建议具有移植指征的患者若移植前处于疾病活动期，应该使用L-天冬酰胺酶与其他不受P-糖蛋白影响的化疗药物控制肿瘤进展，CR 后进行移植。一项单中心的回顾性研究，随访20 例实施auto-HSCT 的NK/T 细胞淋巴瘤患者，16 例患者移植前CR，4 例患者移植前PR，移植后中期随访80 个月后，OS 分别约85%和50%[13]。因此在CR 期给予auto-HSCT 比在PR 期更能使患者获益。而对于allo-HSCT，还管患者是在治疗后CR 或PR 时实施手术，其复发率、无病生存率（DFS）、病死率等均无差异，但相较疾病稳定（SD）或疾病进展期（PD）而言，CR 或PR 的无进展生存期（PFS）明显提高[14]。因此若患者经评估后建议行allo-HSCT，应同样争取使患者处于CR 或PR。在一项多中心的回顾性研究中，36 例NK/T 细胞淋巴瘤患者（ENKTL 26 例，ANKL 10 例）接受allo-HSCT，其中13 例患者处于CR，16 例患者处于PR，8 例患者处于PD，CR 和PR 的患者20 个月的PFS 约40%，而PD 的患者为20%[15]。

Ⅲ/Ⅳ期患者经化疗后达到第1 次CR （CR1）时无需移植，可长期随访，若复发则再次化疗使其达到第2 次CR（CR2）后再进行移植；若经评估为高危患者，则在CR1 后进行移植。因为移植具有一定的移植相关病死率和并发症，费用高昂，并非所有患者达到CR1 后均会复发，并且CR1 或是CR2移植结果没有差异。一项回顾性研究报道了62 例新诊断的NK/T 细胞淋巴瘤患者进行auto-HSCT，其中38 例患者处于CR1，中位随访43 个月后，3年OS 和PFS 分别为60%和52%[16]。该数据与未经auto-HSCT、仅使用含天冬酰胺酶的方案治疗的患者相似。另一项回顾性研究分析18 例进行allo-HSCT的NK/T 细胞淋巴瘤患者，其中9 例为CR1，7 例为CR2，4年PFS 分别为60%和68.2%[17]。因此一般不建议患者CR1 后立即给予移植。但是对难治型NK/T 细胞淋巴瘤患者，首次CR 或PR 后给予移植更能使患者获益，因为化疗难以到达CR，或达到CR1 后预计复发无法到达CR2。

4 auto-HSCT 与allo-HSCT 的选择

在评估后需要HSCT 的NK/T 细胞淋巴瘤患者中，可进行auto-HSCT 或allo-HSCT。auto-HSCT 的移植相关病死率、植活率优于allo-HSCT，但因为没有GVL 效应，复发率也高于allo-HSCT。因此在移植方式的选择上，需要根据肿瘤的病理类型、分期分级等综合评估，以做出最优选择。目前美国血液和骨髓移植学会指导委员根据NK/T 细胞的分期分型，对NK/T 细胞淋巴瘤进行HSCT 类型选择做出如下临床实践建议[18]（见图1）。对Ⅲ/Ⅳ期弥散型NK/T 细胞淋巴瘤，由于化疗后复发风险较非弥散性更高，容易复发且对化疗药物耐受，建议在首次达到CR 或PR 后进行HSCT，优先选择风险较低的auto-HSCT。非弥散期患者化疗达CR 后随访，暂不进行移植治疗，若患者出现复发，则进入复发流程。对化疗后复发的NK/T 细胞淋巴瘤，选择再次化疗诱导CR2 后进行HSCT，同样优先选择auto-HSCT；但对再次化疗后无法诱导CR 的患者，则auto-HSCT 无法满足患者需要通过GVL 效应和改变遗传学背景来达到主要治疗目的，因此需选择allo-HSCT。同样，对难治型NK/T 细胞淋巴瘤，可以确诊后一线选择allo-HSCT，以防病情迅速进展失去移植机会。

图1 Ⅲ/Ⅳ期及难治/复发型NK/T细胞淋巴瘤移植方式选择 （虚线表示弱推荐）

5 移植前预处理方案的选择

移植前预处理方案分为MAC 方案，如Bu-CY方案（白消安+环磷酰胺），与减少剂量预处理（RIC）方案，如Bu-Flu 4 方案（氟达拉滨+4 d 白消安）、Bu-Flu 2 方案（氟达拉滨+2 d 白消安）、Flu-Mel 方案（氟达拉滨+美法仑）。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）认为，NK/T 细胞淋巴瘤移植前使用MAC 或RIC 方案对患者预后无显著差异。CIBMTER 统计了进行allo-HSCT 的79 例患者（MAC方案31 例，RIC 方案48 例），MAC 方案与RIC 方案对比，虽然复发率偏低（30% VS 50%），但有更高的非复发病死率（40% VS 23%），因此PFS 和OS 相当[13]。另一项回顾性研究统计36 例选择allo-HSCT的NK/T 细胞淋巴瘤患者（ENKTL 26 例，ANKL 10例），其中2 例使用MAC 方案，两种方案的2年PFS也无差异[15]。但该研究更推荐使用RIC 方案，理由是NK/T 细胞淋巴瘤移植并发症（如移植物抗宿主病和感染）和非复发病死率较高，RIC 方案较MAC 方案更有利于降低此类风险。由于样本量少，数据分析说服力较弱，并且目前尚无系统性临床研究MAC 和RIC 的选择。后续需更系统全面的临床研究，以明确NK/T 细胞淋巴瘤患者移植时选择更能使自己获益的预处理方案。

6 预后检测指标

NK/T 细胞淋巴瘤预后取决于治疗中期和治疗结束的监测参数，预后评分在实际应用时可将个体的治疗反应性考虑在内，通过中期评估对预后进行动态分析，以反映肿瘤对治疗的敏感性。因此，在整个治疗过程中应仔细评估患者，及时调整采用最佳治疗方法。

循环EBV-DNA 定量在诊断和治疗过程中非常重要，是淋巴瘤负荷的准确生物标志物。由于EBV-DNA 不整合到宿主的基因组中，在胞质中以游离形式克隆表达，因此当肿瘤细胞凋亡时，EBVDNA 片段会释放到血液中。在治疗中及治疗后均需监测EBV-DNA，既能及时评价患者的治疗效果，对判断预后也很重要。若治疗结束后EBV-DNA 持续升高，提示预后不良。治疗前需行PET/CT 以明确分期，过渡期（2～4 个疗程）和疗程结束也需行PET/CT 以评估疗效和预后。在治疗结束时，正常的PET/CT 扫描结果（Deauville 评分≤3）和血浆中无EBVDNA 提示预后良好。

HSCT 后也建议用循环EBV-DNA 定量及PET/CT监测及预判NK/T 细胞淋巴瘤的治疗效果，EBVDNA 在移植过程中逐渐转阴是疾病获得良好控制的标志。由于人体中常存在被EBV 感染的记忆B 细胞，全血EBV-DNA 容易产生误差，因此推荐使用血浆来测量。但要注意的是，大多数实验室会同时监测血浆及单个核细胞中的EBV-DNA，如果原发病持续缓解，血浆中EBV-DNA 会持续阴性。但有时会出现血浆阴性，单个核细胞的EBV-DNA 阳性的结果，这时就需要进一步做淋巴细胞分选的检测，判断EBV 感染的是淋巴细胞的哪一个亚群，如果感染的是移植前的NK 或T 细胞，要警惕复发可能，如果感染的是B 细胞，则需密切监测EBV-DNA拷贝数的变化，以防止发展为移植后淋巴增殖性疾病。

7 总结

综上所述，NK/T 细胞淋巴瘤是与EBV 感染密切相关的血液系统恶性肿瘤，不同于B 细胞肿瘤，NK/T 细胞淋巴瘤化疗时对蒽环类药物反应性差，由于化疗后复发率高，部分晚期和难治/复发型患者需给予HSCT 治疗来改善预后。由于NK/T 细胞淋巴瘤在并不常见，临床数据较为有限，关于如何把握及创造HSCT 时机、如何通过危险分层筛选合适患者及预处理方案等问题，需进行更多的临床试验加以探索及验证，在应用上也迫切需要一整套完备可行的移植实践策略。其他新兴治疗，如免疫抑制治疗、分子靶向治疗在部分病例中也展现出较好的疗效。对预测HSCT 效果欠佳或HSCT 后复发的NK/T细胞淋巴瘤患者，能否将新疗法应用到HSCT 过程中及如何应用以优化疗效，后续需更多的临床经验及研究支持。