酚妥拉明联合拉贝洛尔对妊娠期高血压患者单核细胞趋化蛋白1、妊娠相关血浆蛋白A和GATA结合蛋白3水平的影响Δ

王建锋，李江鹏，马文娟，雷 静

(西安市人民医院/西安市第四医院妇产科，陕西 西安 710004)

妊娠期高血压是妇产科常见疾病，多见于中晚期妊娠，随着生活水平的提高，该病的发病率逐渐升高，已成为我国孕产妇死亡的重大原因之一[1-2]。妊娠期高血压治疗不及时会导致病情加重，且动脉痉挛、血压升高等会导致全身性微循环障碍，威胁患者及新生儿生命安全。目前，妊娠期高血压的治疗以解痉、降压和适时终止妊娠等方法为主。拉贝洛尔为妊娠期高血压的常用治疗药物，能有效扩张血管，从而发挥降压作用[3-4]。酚妥拉明为α受体阻断剂，主要用于血管痉挛性疾病，能通过阻断胞突接合后血管中α1和α2受体，改善微循环及全身血液灌注，具有一定的降压作用，近年来临床发现其在高血压疾病治疗中效果显著[5-6]。拉贝洛尔联合酚妥拉明能否进一步通过不同机制提高降压效果，临床尚缺乏相关研究。单核细胞趋化蛋白(MCP)1、妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)和GATA结合蛋白3(GATA-3)与高血压的病情进展密切相关[7-9]。基于此，本研究探讨了拉贝洛尔联合酚妥拉明治疗妊娠期高血压的效果及对MCP-1、PAPP-A和GATA-3水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以2018年10月至2019年8月于西安市人民医院住院治疗的93例妊娠期高血压患者作为研究对象，进行前瞻性随机对照研究。纳入标准：符合《妇产科学》(第7版)[10]中妊娠期高血压的诊断标准，血压(收缩压/舒张压)≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，妊娠期首次出现；知情本研究，并自愿签署同意书；头位妊娠、单胎妊娠；常规检查显示胎儿发育正常；初次治疗的患者。排除标准：原发性高血压患者；伴有精神疾病所致神经功能障碍者；妊娠前有凝血功能异常或血液系统疾病者；近期感染或伴有糖尿病等其他内分泌疾病者；合并严重心肝肾等功能障碍者；参与其他研究项目者；对本研究使用药物过敏者。根据电脑随机数字表法进行随机分组，分为观察组、对照1组和对照组2组，每组31例。采用一般资料调查表统计三组患者的年龄、妊娠周期和体重指数(BMI)等资料。三组患者基线资料具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核同意。

表1 三组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data among three groups

1.2 方法

入院后，均给予三组患者基础干预，指导患者食用富含铁、维生素、钙和蛋白质等微量元素食物，限制液体及钠盐摄入量，常规吸氧、卧床休息；同时，均予以硫酸镁静脉滴注治疗。(1)对照1组患者加用甲磺酸酚妥拉明注射液(规格：1 ml∶5 mg)5 mg+5%葡萄糖溶液100 ml，静脉滴注，滴速控制为2～4 mg/min，1日1次。(2)对照2组患者加用盐酸拉贝洛尔注射液(规格：5 ml∶50 mg)100 mg+5%葡萄糖溶液250 ml，静脉滴注，滴速控制为1～4 mg/min，1日1次；当血压恢复至正常水平，改为盐酸拉贝洛尔片(规格：0.1 g)口服，1次100 mg，1日3次。(3)观察组患者加用甲磺酸酚妥拉明注射液(规格同上)联合盐酸拉贝洛尔注射液/盐酸拉贝洛尔片治疗，用药剂量及方案同对照组。三组患者均连续治疗3个疗程(7 d为1个疗程)。

1.3 观察指标

治疗前、治疗3个疗程后，对三组患者进行指标检测及效果评估。(1)血压：采用标准水银柱血压测量仪测量患者安静状态下右侧手臂上部肱动脉血压，同一手臂、同一体位和同一时间测量3次，取平均值，间隔5 min。(2)血清相关因子：取患者空腹静脉血5 ml，离心处理(3 000 r/min，半径8 cm，20 min)，取上清液，-80 ℃保存待用。采用免疫投射比浊法检测24 h尿蛋白水平；采用酶联免疫吸附法测定同型半胱氨酸(Hcy)、MCP-1和GATA-3水平，试剂盒购自深圳晶美生物技术有限公司；采用时间分辨荧光免疫分析法测定PAPP-A水平，试剂盒购自美国BD公司，均严格按照对应试剂盒进行操作。(3)妊娠结局及不良反应：随访至妊娠结束，统计三组患者的不良妊娠结局及不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

根据血压改善情况进行疗效分级：血压≤140/90 mm Hg，水肿、蛋白尿症状完全消失，为显效；血压>140/90 mm Hg～150/100 mm Hg，水肿、蛋白尿症状基本消失，为有效；不符合上述标准为无效。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

三组患者的总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但观察组患者的显效率为87.10%(27/31)，明显高于对照1组[51.61%(16/31)]、对照2组[58.06%(18/31)]，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy among three groups [cases(%)]

2.2 血压

进行one-way ANOVA分析，治疗前三组患者收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个疗程后，三组患者收缩压、舒张压比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个疗程后，三组患者收缩压、舒张压均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；SNK-q检验结果显示，治疗3个疗程后，观察组患者收缩压、舒张压明显低于对照1、2组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照1、2组患者组间数据比较，差异无统计学意义(P>0.05)；见表3。

表3 三组患者治疗前后血压情况比较Tab 3 Comparison of blood pressure among three groups before and after treatment mm Hg)

2.3 血清相关因子

进行one-way ANOVA分析，治疗前三组患者24 h尿蛋白、HCY、MCP-1、GATA-3和PAPP-A水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个疗程后，三组患者24 h尿蛋白、HCY、MCP-1、GATA-3和PAPP-A水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。SNK-q检验结果显示，治疗3个疗程后，观察组患者24 h尿蛋白、HCY、MCP-1、GATA-3和PAPP-A水平明显低于对照1、2组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照1、2组患者组间数据对比，差异无统计学意义(P>0.05)；见表4、图1。

表4 三组患者治疗前后血清相关因子水平比较Tab 4 Comparison of serum related factors among three groups before and after treatment

2.4 妊娠结局

χ2检验结果显示，三组患者分娩结局比较，差异无统计学意义(P>0.05)；三组患者不良母婴结局总发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者的不良母婴结局总发生率明显低于对照1、2组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照1、2组患者组间数据对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组患者妊娠结局比较[例(%)]Tab 5 Comparison of pregnancy outcomes among three groups [cases(%)]

2.5 不良反应

χ2检验结果显示，三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 三组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reactions among three groups [cases(%)]

3 讨论

妊娠期高血压发病率高、病情进展快，是导致不良妊娠结局的重要原因之一[11-12]。目前，妊娠期高血压发病机制尚未完全明确，多认为与肥胖、年龄和贫血等因素有关，有效控制血压对保证母婴健康、改善妊娠结局具有积极意义[13-14]。本研究中对比三组患者数据发现，观察组患者(酚妥拉明联合拉贝洛尔)的显效率(87.10%)高于对照1、2组(酚妥拉明、拉贝洛尔单用组)，血压低于对照1、2组，24 h尿蛋白、HCY水平得到明显改善，提示酚妥拉明联合拉贝洛尔治疗能进一步提高临床疗效，有效控制患者血压。酚妥拉明能阻断α2、α1受体，拮抗血液循环中去甲肾上腺素、肾上腺素的作用，扩张血管，降低血管阻力，改善血液流变学及组织血流量，改善微循环及心脏血流灌注，有利于消除血管痉挛[15-16]；同时具有扩张肾动脉的作用，能增加肾脏血流量，达到利尿消肿的作用[17]。拉贝洛尔能选择性同时阻断α、β肾上腺素能受体，静脉用药时对α受体、β受体阻断强度比为1∶4～1∶16，能扩张周边容量血管及阻力血管，增加冠状动脉血流量，减轻心脏负荷，减少心肌耗氧量，从而提高心肌排血量，降低血压[18]。拉贝洛尔治疗妊娠期高血压，除降压作用外，还具有以下优势：(1)起效快，对胎儿、胎盘、子宫和脑血流灌注无不良影响，不引起血压过低；(2)作为β受体阻断剂，能延长房室交界区传导时间而减缓心率，能抑制血压降低所致反射性心动过速，有助于减少心肌耗氧量；(3)降压的同时能改善头痛、头晕及脑缺血症状；(4)妊娠期高血压患者均会出现高凝状态，造成血小板过度消耗，引发产后出血等不良妊娠结局，拉贝洛尔可抑制血小板聚集，降低产后出血发生风险[19-20]。因此，酚妥拉明联合拉贝洛尔可发挥协同作用，从而提高临床疗效，控制患者血压。

A.24 h尿蛋白；B.HCY；C.MCP-1；D.GATA-3；E.PAPP-AA.24 h urine protein;B.HCY;C.MCP-1;D.GATA-3;E.PAPP-A图1 血清相关因子水平比较Fig 1 Comparison of serum related factors

PAPP-A是一种金属螯合蛋白酶，在胰岛素样生长因子及相关蛋白平衡的维持方面具有重要作用。近年来研究结果发现，PAPP-A与胎儿生长、妊娠维持密切相关[21]。李春芳等[22]的研究结果发现，妊娠期高血压、轻度先兆子痫、重度先兆子痫和子痫患者PAPP-A水平呈现明显升高趋势，说明PAPP-A与妊娠期高血压的病情程度密切相关，可作为妊娠期高血压病情评估的重要参考指标。MCP-1是血管炎症变化重要因子，属趋化因子CC亚族成员，能通过与受体ccr2作用，将单核细胞、T细胞和嗜碱性粒细胞募集至炎症部位，从而趋化和激活单核细胞、淋巴细胞参与炎症反应。研究结果发现，动脉血管壁细胞通过自分泌和旁分泌能产生大量MCP-1，从而诱导单核细胞进入内膜，导致大量炎症细胞聚集于血管内膜，损坏血管内皮，甚至导致内皮剥脱，同时妊娠期高血压患者机体炎症状态会加剧血管内皮损伤，进一步加重病情[23]。病理研究结果发现，妊娠期高血压患者的MCP-1水平明显高于正常妊娠者，而通过抗氧化剂治疗可以抑制MCP-1升高，因此认为MCP-1升高可能与氧化应激反应有关[9]。陈巍等[24]的研究结果发现，妊娠期高血压患者的MCP-1水平高于正常妊娠者，且MCP-1与内皮素水平呈正相关，提示MCP-1与妊娠期高血压的发生密切相关，可作为病情评估指标。此外，妊娠期高血压的发生发展与免疫功能密切相关，而GATA-3作为Th2细胞的转录因子，与妊娠期高血压有明显关系，其高表达水平，能有效抑制Th1细胞发育，抑制白细胞计数和干扰素的信号通路，从而抑制机体免疫反应[25]。本研究初步对上述指标进行分析发现，观察组患者治疗3个疗程后MCP-1、GATA-3和PAPP-A水平均较治疗前明显降低，且低于对照1、2组，常见指标也得到明显改善，提示联合治疗能有效控制MCP-1、GATA-3和PAPP-A水平，有利于疾病恢复。但具体机制尚缺乏确切证据，有待临床进一步明确。进一步随访发现，本研究中观察组患者不良母婴结局的总发生率明显降低，且不良反应发生率与对照组相似，提示联合用药在预后改善及药物安全性方面均较好。

综上所述，酚妥拉明联合拉贝洛尔治疗妊娠期高血压较单一用药能进一步控制血压，降低患者MCP-1、PAPP-A和GATA-3水平，提高疗效，降低不良结局发生风险。但由于条件、时间限制，本研究中各组纳入的病例数较少，且内在关联性机制需大样本、多中心研究进一步探讨。