中国人群新生儿同种免疫性血小板减少症36例文献回顾性分析*

马铭梓 王秋实 于洋

胎儿/新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）又称新生儿同种免疫性血小板减少症（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT）或胎母同种免疫性血小板减少症（f e t o m a t e r n a l alloimmune thrombocytopenia，FMAIT）（以下简称FNAIT），是由于胎儿/新生儿从父亲遗传到与母亲不相容的血小板抗原（human platelet antigen，HPA）或人类白细胞Ⅰ类抗原（human leukocyte antigen，HLA-I），致使母体产生同种IgG类抗-HPA抗体或抗-HLA-I类抗体，经胎盘进入胎儿体内，攻击其血小板，使其在出生前就有极易出血倾向的一种可能对胎儿/新生儿生命及健康产生严重影响的罕见疾病[1-2]。临床表现从无症状血小板减少至轻度皮肤出血（瘀点、瘀斑），直至内脏器官出血（胃、肺、脊髓等），更严重者发生颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH），导致死亡或永久性神经功能障碍等[3]。

据统计，高加索人群FNAIT的发病率为每1 000～2 000活产胎儿中有1例[4]；其中80%的FNAIT是由抗-HPA-1a抗体引起的，该抗体可导致95%的严重FNAIT（新生儿血小板计数＜50×109/L）和临床明显出血症状[5]。近年来，FNAIT在我国逐渐受到临床的重视，许多医疗机构相继开展孕产妇血小板抗体筛查试验，以期为临床诊治带来帮助，但FNAIT在我国人群中的发病率、常见致病性抗体等流行病学资料相对匮乏。本研究拟收集近年来公开报道的中国人群FNAIT相关案例，通过对临床案例系统分析，旨在总结中国人群FNAIT流行病学特点以及影响患儿转归的危险因素，为制定FNAIT防治策略提供支持。

资料与方法

1 文献来源与检索方法 本研究回顾性收集1985年1月～2021年1月发表在PubMed、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方医学网、维普中文生物医学期刊数据库的关于我国新生儿同种免疫性血小板减少症的案例报道。检索关键词为“胎儿新生儿同种免疫性血小板减少症”、“新生儿同种免疫性血小板减少症”、“胎儿同种免疫性血小板减少症”、“FNAIT”、“NAIT”和“FMAIT”等。

2 纳入和排除标准 纳入标准：文献病例符合国际血栓与止血学会血小板免疫学科学小组委员会（Scientific Subcommittee，SSC）推荐的诊断或疑诊标准[6]：（1）血清学检查发现患儿存在与父亲（而非母亲）血小板结合的母体抗体，且该抗体是针对父母之间不相容的特定人类HPA或HLA；（2）受累患儿在出生时或生后7日内的最低血小板计数＜100×109/L；或胎儿颅内出血（ICH），且两者都没有其他原因能解释。排除标准：（1）文章为综述类、研究类型；（2）重复病例；（3）病历不是中国人群患者。由于我国已发表的FNAIT病例数较少，个别描述不详尽的病例也被一并纳入，未被排除。

3 研究方法 总结纳入文献的相关资料，对FNAIT患儿的性别、日龄、体重、实验室检查结果、临床表现、患儿治疗后是否存活等信息进行回顾性分析。

4 统计学处理 将纳入文献的患儿临床数据导入SPSS 21.0统计软件进行分析。对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，对不符合正态分布的计量资料采用中位数表示；对计数资料采用频数或百分比表示；对多个样本率之间的比较采用卡方检验；对影响患儿预后的危险因素研究采用多因素Logistic回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 文献检索结果 初步检索出301篇相关文献，根据纳入和排除标准，排除所有不符合标准的文献280篇，最终纳入中文文献21篇，无英文文献[7-27]。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2 纳入文献的基本特征 共纳入21篇文献，包括36例FNAIT病例，其中27例（75%）经实验室检查检测出抗-HPA抗体或抗-HLA-Ⅰ类抗体而确诊；9例（25%）为排除其他血小板减少性疾病后，根据临床症状及血小板数量确诊。所有病例涵盖全国11个省、自治区和直辖市。其中辽宁、河北各9例，广西4例，新疆、陕西各3例，福建、广州各2例，山东、湖北、湖南、上海各1例。

3 孕产妇和患儿一般资料 患儿母亲绝大多数为单胎妊娠（91.7%）；初产妇17例（47.2%），经产妇19例（52.8%）；在明确提供妊娠周数及分娩方式的30例病例中，25例为足月妊娠（83.3%），5例为非足月妊娠（16.7%）；16例（53.5%）经阴道分娩，14例（46.7%）剖宫产；所有病例中提及的孕产妇血小板计数均处于正常值范围。

患儿出生体重中位数为3 050 g（1 350～3 950 g）；男婴20例（58.8%），女婴14例（41.2%）；患儿年龄中位数为1天（1～18天），其中0～1天有15例（44.1%），2～18天有19例（55.9%）；患儿平均血红蛋白为（119.4±42.1）×1012/L，血小板计数中位数为27.5×109/L[（4 ～ 100）×109/L]，其中重度血小板减少患儿血小板计数＜30×109/L有21例（58.3%）[28]；在确诊及治疗后，绝大多数患儿存活（94.1%），1例患儿出生后死亡，1例胎死宫内。孕产妇和FNAIT患儿一般资料见表1。

表1 孕产妇和FNAIT患儿一般资料统计

在27例抗-HPA抗体或抗-HLA-Ⅰ类抗体阳性案例中，仅有7例患儿进行了HPA/HLA抗原基因型鉴定，且经抗体鉴定证实胎儿体内存在相应抗体，分别为2例抗-HPA-3a抗体；1例抗-HPA-5b抗体；1例抗-HPA-3a，5b抗体；1例抗-HLA-A11，B40抗体；1例抗HLA-A2抗体和1例抗HPA-15b联合抗-HLA-I类抗体。其它20例因受实验条件限制，未做基因分型或抗体鉴定。

4 FNAIT患儿临床表现 36例FNAIT案例中，2例病例未对患儿临床表现进行具体描述，其余34例中有3例患儿为无症状血小板减少（8.8%），有临床症状的31例患儿主要表现为瘀点瘀斑、消化系统出血或颅内出血，少部分患儿发生脐带渗血、肺出血、泌尿系统出血或眼出血。在10例颅内出血的患儿中，有6例（60%）为头胎，7例（70%）为足月儿。34例存活患儿中，有21例病例具体描述了患儿出现临床症状的时间，其中14例（66.7%）患儿在出生后6 h内出现临床症状，血小板计数中位数为12.3×109/L（（4～ 80）×109/L）。FNAIT患儿临床表现见表2。在31例有临床症状的患儿中，根据WHO出血评估分级标准[29-30]，出血等级为一级有11例（35.5%），二级有4例（12.9%），三级有14例（45.2%），四级有2例（6.5%）。FNAIT患儿出血分级见表3。

表2 34例FNAIT患儿临床表现统计

表3 31例FNAIT患儿WHO出血评估分级统计

5 患儿转归及影响因素分析 36例确诊FNAIT案例中，除2例案例数据缺失外，其余34例中有32例经免疫球蛋白、糖皮质激素、输血及对症支持治疗后病情好转或痊愈出院；还有2例在经过积极抢救及妊娠期给予药物治疗后死亡/胎死宫内。患儿预后与治疗方式及可能的影响因素统计见表4。

表4 34例FNAIT患儿预后与治疗方式、影响因素统计

回顾2例围产期胎儿死亡或胎死宫内病例，1例男婴系双胎第1产，其胞妹出生后也被确诊为FNAIT，两者血小板抗体均为阳性，未作抗体鉴定，但由于该男婴出生时体重、血红蛋白及血小板计数均低于其胞妹，且出生后4 h便出现瘀点瘀斑，临床症状出现时间早、表现重，虽经过相同的免疫和激素治疗，但最终在出生第4天治疗无效死亡[7]；另1例为胎死宫内，胎龄35+5周，其母亲G4P0，脐带血抗体鉴定为抗-HPA-3a型抗体，既往在孕20周至36周时胎儿分别发生胎死宫内、颅内病变及胸腔积液而流产，为反复流产病例。胎儿和母亲CD36抗原均为阳性，无CD36基因突变。虽然此次妊娠给予孕妇激素等药物治疗，但未能避免胎死宫内[24]。

对患儿的治疗方式与预后进行多个样本率卡方检验，结果为χ2=3.433，P=0.330，差异无统计学意义；以患儿母亲孕产史及患儿血小板计数、消化道出血、颅内出血为自变量，以患儿是否存活为因变量，应用SPSS 21.0软件进行Logistic回归分析（见表5），结果表明：血小板数量、孕产史、消化道出血及颅内出血与FNAIT患儿是否存活不存在相关性，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。

表5 影响FNAIT患儿生存的潜在危险因素的Logistic回归分析

讨 论

FNAIT因涉及不同程度的血小板减少，可引起新生儿皮肤黏膜、消化系统、泌尿系统、呼吸系统及中枢神经系统出血等，从而导致新生儿死亡或预后不佳，被认为是妇产科、儿科及输血医学科领域在预防、诊断及治疗方面的一大难题[31]。诊断FNAIT的主要实验室证据除血小板计数明显减低以外，还包括检测出母体抗HPA和/或抗人白细胞抗原（HLA）抗体，而胎儿或新生儿血小板上携带对应抗原。目前已有多项FNAIT抗体检测技术可供选择，包括ELISA、简易致敏红细胞血小板血清学试验（SEPSA）、单克隆抗体固相血小板抗体技术（MASPAT）、微柱凝胶技术、流式细胞检测技术等[32]。

从流行病学方面来看，高加索人群中的HPA抗原表型（频率）为HPA-4a（＞99.9%）＞HPA-2a（99.4%）＞ HPA-5a（99.2%）＞HPA-1a（97.9%）＞ HPA-3a（8 7.7%）[33]；其中8 0%的FNAIT由抗HPA-1a抗体引起[2，34]，其次是HPA-5b，约占10%[35]。有多项研究表明[36-47]，我国人群HPA基因杂合，虽然存在种族及地域差异，但总体上HPA-1频率较高，与高加索人群存在人种上的基因学差异，说明中国人群发生抗-HPA-1抗体引起的FNAIT概率应较高加索人低。从抗体的致病性方面来看，CURTIS等[48]研究显示FNAIT患儿的抗HPA-1抗体IgG Fc段的核心岩藻糖基化强度显著降低，且糖基化越弱，患儿血小板计数越低；SONNEVELD等[49]研究证明只有当岩藻糖基化强度弱时，抗体才与血小板计数和疾病严重程度相关；SACHS等[50]研究结果显示抗-HLA-Ⅰ类抗体与FNAIT患儿血小板计数、颅内出血等无关，不是影响FNAIT严重程度的危险因素。因此，并不是发生母婴HPA/HLA-Ⅰ类不合或存在抗-HPA-1/HLA-Ⅰ类抗体，新生儿就一定会发生FNAIT。

本研究共收集我国近36年来已公开发表且描述较为详尽的36例FNAIT患儿的临床资料，探讨我国FNAIT患儿流行病学特点及转归。从我国FNAIT病例报道数量上看，三十多年来仅被报道36例，其中活产婴儿35例，根据国家统计局公布数据，1985～2020年新增人口数约为68 103.4万人，初步推算其发病率约为两千万分之一，远低于已统计的高加索人群（每1 000至2 000名活产中就有1例[4，28]）。一项我国皖北地区抗-HPA抗体与FNAIT的前瞻性队列研究结果证实，1 025例孕妇中，抗血小板总抗体阳性率为4.39%，其中抗-HLA抗体阳性率为4.39%，抗-HPA抗体阳性率0.39%，抗-HPA-5b抗体致病的可能性大，但经过追踪，尚无发生FNAIT的新生儿[51]。本研究统计的我国FNAIT发病比例较低，可能与20世纪80年代推行的一胎政策有关。随着近几年国家二胎、三胎政策的放开，发病率可能有所改变，需要进一步跟踪统计。

近年来，妊娠引起CD36（血小板糖蛋白Ⅳ，GPⅣ）同种抗体介导的FNAIT逐渐受到关注。其免疫机理与RhD引起新生儿溶血病相似，即部分育龄女性由于CD36抗原缺失，在多次输注血小板或妊娠后产生CD36同种抗体，最终导致FNAIT[52]。CD36抗原缺失在人种间的差异很大，撒哈拉以南的非洲人8%，白人不到0.4%，亚洲人3～11%[53]；我国报道的CD36抗原缺失中，广州2.81%，深圳3.19%，广西4.13%[54]。本研究收集的36例患儿中，仅有一例对反复流产孕妇进行了CD36抗原检测，结果为母婴CD36抗原均为阳性，无CD36基因突变，无法进行统计学分析中国人群CD36抗体阳性导致FNAIT的患病及预后情况。

与RhD引起新生儿溶血病不同的是，本研究数据显示FNAIT可发生在第一胎，且从临床表现上看，FNAIT患儿绝大多数表现为瘀点瘀斑，发生ICH者较少；无症状的患儿血小板计数仅轻度减少，而临床表现随着瘀点瘀斑逐渐加重至颅内出血，血小板数量也越来越少，甚至少于10×109/L；经过免疫球蛋白、糖皮质激素或输血治疗后，存活率较高（94.1%）；通过Logistics回归分析显示母亲孕产史、患儿血小板计数、消化道出血及ICH与经过治疗后的FNAIT患儿是否存活不存在相关性。目前针对FNAIT的治疗在国际上已趋近于成熟，主要分为产前干预及产后治疗，通过免疫球蛋白、配合性输注血小板治疗及必要时的激素治疗可以取得理想的治疗效果[1，55]。但在临床诊治过程中，我们需要提防的是ICH后的永久性脑损害，如脑瘫、智力低下、听力障碍等临床后遗症。临床医生不必单纯以孕妇血小板抗体阳性作为判断胎儿血小板减少及预后是否严重的惟一诊断依据。在孕产妇产检的过程中，关注胎儿产前超声诊断并在整个孕期动态观察，若发现胎儿脉络丛回声增强、脑室内强回声团块等颅内结构异常，及时做出脑实质出血、脑膜下或蛛网膜下腔出血的诊断[56-59]，有助于对FNAIT早期识别。

本研究存在一些不足：本文为回顾性研究，有部分缺失数据的文献被收录到研究中，且本研究计算的发病率仅基于个案报道而非流行病学调查，这都可能存在一定程度的偏倚。本文纳入的基线资料为确诊FNAIT发生的病例报道，患儿出院后的智力、生理发育情况以及患儿母亲随后的孕产情况几乎失访，没有探讨血小板计数、相关抗体对患儿远期预后以及患儿母亲再次妊娠时围产期胎儿状况是否有影响。

综上所述，FNAIT虽然可以导致例如ICH的严重并发症，但该病目前在我国可归属为罕见病，大多数发病症状较轻，呈自限性，且经过免疫球蛋白、激素及输血等相关治疗可治愈，不推荐常规开展血小板抗体筛查项目。但产科及输血科医生应高度关注高风险人群，如反复流产、曾怀有颅内出血胎儿及曾生育过FNAIT患儿的孕产妇，有针对性地对其开展血小板抗体筛查，做到早期诊断、及时治疗，以降低严重并发症的发生率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突