基于他克莫司在肾移植中免疫治疗的系统评价再评价

李 成 彭显月 乐俊钧 李 泰 朱 焓 徐 鸿 王培睿 肖 政 梁国标

肾移植是治疗终末期肾病最有效的方法，无论是对于老年人或中青年患者，移植均能提高终末期肾脏病患者生活质量[1]。而移植术后需长期使用免疫抑制药物来预防排异反应。他克莫司(tacrolimus,TAC)属于钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)类药物，是预防和治疗肾移植患者排斥反应的常用药物[2]。目前临床上使用TAC作为基础免疫抑制治疗越来越广泛，且取得了一定的疗效，但同时引发了一些不良反应[3～6]。随着循证医学的快速发展，如今已有多个系统评价(systematic review，SR)文献研究TAC的有效性和安全性，而各研究质量存在较大差异[7]。因此，本研究旨在对肾移植中使用TAC免疫治疗的系统评价进行再评价研究，系统评价并揭示其方法学质量、报告质量特征；挖掘TAC治疗方案特征及其临床疗效及安全性，以期为临床决策者及后续研究提供参考。

资料与方法

1.纳入标准:(1)研究类型：基于TAC在肾移植中免疫治疗相关的SR/Meta分析。(2)研究对象：肾移植受者(包括尸肾移植与活肾移植)，其种族、性别、年龄、国籍、病程及随访时间等均不限。(3)干预措施：试验组采用基于TAC的用药方案，对照组采用非TAC用药方案，包括基于CsA或SRL等的用药方案，两组间其他联合用药种类相同。(4)结局指标：包括急性排斥反应发生率、移植肾存活率、患者生存率、患者病死率、肾丢失率、肾功能变化(包括血肌酐、肾小球滤过率、尿素氮的变化)、肝功能影响、糖尿病、高血压、高脂血症、感染率等。

2.排除标准：①多器官联合移植；②会议摘要、系统评价计划书及基础研究的系统综述；③非中英文文献；④数据无法提取；⑤与作者联系后仍无法获取全文。

3.文献检索策略：计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Medline、CNKI、CBM、WanFang Data 及VIP 数据库，收集肾移植相关的SR/Meta分析文献，最终筛选并纳入肾移植患者中使用TAC免疫治疗类研究文献。检索时间均为从建库至2018年12月。中文检索词包括：(“肾移植”OR“肾脏移植”OR“换肾”OR“肾移植术”OR“肾移植术后”OR“同种异体肾移植”OR“自体肾移植)AND(“系统评价”OR “Meta分析”OR“系统综述”OR“荟萃分析”)。英文检索词包括：(“renal transplantation” OR “kidney transplantation” OR “kidney transplant” OR “renal transplant” OR “renal transplantations” OR “kidney transplantations” OR “kidney grafting” OR “kidney graft” OR “renal graf” OR “renal grafting” OR “kidney allograft” OR “renal allograft” OR “cadaveric kidney transplantation” OR “living kidney transplantation” OR “allogeneic kidney transplantation” OR “transplanted kidney” OR “renal homotransplantation” OR “after renal transplantation”)AND(“meta-analysis” OR “meta analysis” OR “systematic reviews” OR “systematic review” OR “meta-analytic review” OR “meta-analytic reviews” OR “pooled analysis”)。根据不同数据库的特点采用主题词结合自由词的方式进行检索。

4.资料提取与质量评价:由两名研究者严格按照纳入、排除标准独立筛选文献及提取资料，并进行交叉核对，如遇到分歧，相互进行讨论或通过咨询第三方协商解决。依据纳入研究特征，聚类汇总TAC联合用药方案特征及其相关结局指标。对纳入文献采用AMSTAR量表及PRISMA声明的评价工具进行方法学质量及报告质量评价[8,9]。采用描述性分析方法，描述性分析基于TAC治疗方案特征，不同方案的疗效、安全性指标及纳入研究质量。

结 果

1.文献检索及筛选结果:根据检索策略，初步共检索出文献3133篇。排除重复文献，严格按照纳入、排除标准筛选后，最终纳入符合纳入标准的文献22 篇。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.纳入研究的基本特征:研究共纳入22篇SR文献(表1)，其年限为1999～2016年，发表国家包括中国、澳大利亚、加拿大、巴西，其中包括中文文献14篇,英文文献8篇[10～31]。有17篇研究比较了TAC与CsA的用药效果[10～19, 21～23,25～28], 5篇研究比较了TAC与SRL的用药效果[19,24,29～31]。通过详细阅读全文并提取资料显示，纳入研究中所涉及TAC联合用药策略复杂多样，多数SR中相关联合用药方案疗程、具体用药时间、剂量、浓度调整等问题均未明确阐述，且各项研究治疗效果结局指标报道不一。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

3.质量评价结果:方法学质量评价工具AMSTAR量表评价结果显示，总体纳入文献最高分为8分，最低分为3分，平均分为5.8分，其中有中等质量研究有18篇[10～16,18～23,27～31]，低质量研究4篇[17,24～26]。评价结果显示，所有SR研究均未提供前期设计方案，影响制定SR的严谨性，不排除增加研究的偏倚风险发生的可能。68%的SR未纳入灰色文献，可能造成发表偏倚。无一篇SR文献完整提供纳入和排除的研究文献清单，使得阅读者无法判断纳入、排除文献的质量及实用性。82%的SR未说明研究相关利益冲突，不排除相关资助的利益冲突问题方面影响研究结果报告。详细评价信息见表2。

表2 纳入研究AMSTAR评分结果

报告质量评价工具PRISMA声明评价得分最高分为22分，最低分为13分，平均分为17.7分，总体报告质量中等。评价显示无一篇完全符合PRISMA评价工具中27项条目，其中有4篇研究(22.7%)得分≥21分，提示报告相对完全[16,21,23,30]。有16篇研究(68.2%)得分为15～21分，提示报告存在一定的信息缺陷[10～15,17～20,22,26～29,31]。有两篇研究(9.1%)得分≤15分，提示报告可能存在相对严重的研究信息缺陷[24,25]。评价结果显示，无一篇SR文献完整报告了结构式摘要、提供研究的前期方案及注册信息，不排除研究过程透明度及严谨性受到影响的可能。多数SR未完整详述纳入标准的研究特征及报告特征，使研究缺乏严谨性；研究所报告文献信息来源不详细，未报告具体的检索策略，未详细阐述筛选排除文献标准及原因，使研究的可重复性受到影响，降低研究过程可重复性。有63.6%的SR研究未报告每个研究间的偏倚资料，影响研究结果的可信度。63.6%的SR研究在总结证据时未分析研究结果与主要利益的相关性，未充分详述研究结果的适用价值。81.8%的SR文献未描述资助来源或其他支持，不排除对研究过程及研究结果的报告产生不利的影响，详细信息见表3。

表3 纳入研究PRISMA 报告质量评价结果

4.TAC治疗方案特征及其疗效安全性：依据纳入SR文献中关于TAC治疗方案特征，当前肾移植中基于TAC的治疗方案复杂多样，首先基于对照方案不同，而划分为两大领域，包括基于TAC用药方案与基于SRL /CsA用药的比较。其次按照联合用药数量则划分为基于TAC二联用药、三联用药及四联用药。按照药物类型可以划分为5大类：① TAC 联合非激素类免疫抑制剂；② TAC联合激素；③ TAC 联合非激素类免疫抑制剂和激素；④ TAC 联合非激素类免疫抑制剂和免疫诱导剂；⑤ TAC联合非激素类免疫抑制剂和激素及免疫诱导剂。上述中“非激素类免疫抑制剂”主要指抗增殖类药物(如MMF、Aza)，极少数指SRL。而各方案疗效安全性见图2。

图2 TAC治疗方案特征及其疗效安全性急排.急性排斥反应；肾丢.肾丢失率；患死.患者病死率；患存.患者生存率；肾存.移植肾存活率；无.没有数据；(+).差异有统计学意义；(-).差异无统计学意义; (u).目前相同质量的研究结果存在差异而无法判定，待高质量研究进一步明确

讨 论

系统评价再评价是对同一疾病或健康问题的病因、诊断、治疗和预后等因素的相关系统评价全面收集后进行再次评价的一种综合研究方法，其包含的信息量大，能为临床决策者提供更具有价值意义的信息。本研究共纳入22篇SR，纳入研究方法学质量AMSTAR量表评价结果显示多数研究主要存在问题有：①未提供前期设计方案，未纳入灰色文献，不排除存在结果偏倚可能；②未提供纳入和排除的研究文献清单，由于版面限制，特别是国内期刊，作者可能无法把大量排斥文献列于文献之后，这使得阅读者无法判断选择文献的质量；③未说明研究相关利益冲突，特别对于药物研究，研究中的资助来源可能影响研究者的研究设计及执行，证据使用者也可能根据研究资助来源谨慎使用研究结果。报告质量PRISMA声明规范了SR/Meta分析的撰写，为作者撰写质量提供依据，本研究采用PRISMA声明评价工具评价显示主要存在问题有：结构式摘要不完整，未提供研究的前期方案及注册信息，多数文献研究未完整详述纳入标准的研究特征及报告特征，所报道文献信息来源不详细，未详细报告文献的检索策略，未详细阐述筛选排除文献标准及原因，未报告了每个研究的偏倚资料，未描述资助来源或其他支持。这些存在的报告质量问题，将影响文献所研究的严谨性、可信度及其实用价值。

本研究共纳入325个RCT，提取到11个结局指标，详细阅读纳入文献资料显示当前基于TAC在肾移植中免疫治疗方案复杂多样，多数治疗方案详细特征不清楚，部分研究纳入研究结局指标少而单一。总体来说基于TAC三/四联用药均有一定疗效安全性。其相对于CsA联合用药，TAC联合用药对患者有较好的疗效安全性，如有效控制急性排斥发生率、减少肝/肾功能损害、降低高脂血症发生率，但具有增加糖尿病不良事件发生风险。相对于SRL联合用药，TAC联合用药术后感染发生率较高，且肾功能改善水平低于SRL联合用药，而对于急性排斥反应发生率及移植肾存活率结局指标，目前研究结果存在差异，待需高质量研究进行判定，而对于患者生存率、患者病死率、肾丢失率远期疗效指标重要结局指标的影响，目前暂未发现TAC联合用药与CsA/SRL联合用药之间的差异，可能需要大样本、高质量长期随访研究予以证实。此外，所纳入文献中多数研究未具体阐述用药时间、剂量、浓度调整等，无法了解详细的治疗方案特征，更无法明确最佳使用剂量。研究中忽略药物性价比，纳入标准不严谨等问题，降低了临床使用价值。

本研究存在一定的局限性，本研究通过广泛检索、严格纳入评价SR的研究质量，研究存在一定局限性包括只纳入中、英文的研究文献，可能存在资料不全对结果造成影响。未检索灰色文献，如手工检索相关杂志期刊，不除外有发表偏倚的可能性。研究检索时间截至2018年12月，不排除后续研究证据更新对本结果产生影响的可能。

综上所述，本研究为TAC用于肾移植免疫治疗提供一定参考，研究显示目前基于TAC在肾移植中免疫治疗相关SR/Meta分析文献的方法学质量及报告质量均存在一定的缺陷与不足，影响研究结论的可靠性及证据强度。纳入资料显示当前基于TAC在肾移植中治疗方案复杂多样，无法确定不同剂量、不同血药、不同疗程变化对患者疗效差异影响，不能支撑当前规范化、个性化临床使用需求，仍需在临床中开展高质量、大样本量、细致化研究予以证实。