血清PAPP-A、PLGF和ADAM12检测在孕早期唐氏综合征筛查

韩 毓 程 虹 杜就旧

海南省海口市第四人民医院(571100)

唐氏综合征是常见的染色体异常导致的出生缺陷先天性疾病[1]。传统产前筛查手段主要包括无创筛查及有创筛查，无创筛查主要包括唐氏筛查以及无创DNA检测，有创筛查主要包括羊膜腔穿刺检查以及胎儿脐带血检查[2]。妊娠相关蛋白A(PAPP-A)在唐氏综合征以及18染色体三体患者表达较低，母体胎盘对于PAPP-A的分泌水平下降[3]。人胎盘生长因子(PLGF)随着妊娠期增加表现为进展性升高[4]。去整合素金属蛋白酶12(ADAM12)在胎盘的生长发育过程中扮演较关键作用[5]。本研究通过检测血清中PAPP-A、PLGF和ADAM12水平探讨在孕早期唐氏综合征产前筛查价值，为临床唐氏综合征筛查提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究经伦理委员会论证通过。采取回顾性研究，以本院2017年12月-2019年12月筛查确诊为唐氏综合征患者110例作为观察组，患者入选标准：①年龄<40岁；②符合唐氏综合征诊断标准[6]；③孕周11～13周；④血清二联筛查以及超声筛查均为阳性。排除标准：①唐氏综合征生育史；②妊娠期糖尿病；③自身免疫性疾病；④长期不良嗜好，包括吸毒、酗酒等；⑤多胎妊娠；⑥非自然妊娠；⑦肥胖。同期健康产前检查为正常孕产妇110例作为对照组。所有纳入对象均签署知情同意书。

1.2 检测方法

采集两组静脉血离心取上清液，时间分辨荧光免疫法检测ADAM12、PLGF水平，酶联免疫法检测PAPP-A水平，试剂盒均来自上海繁盛。

1.3 观察指标

比较两组血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平。分别对血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平对唐氏综合征的诊断效能进行比较。采用ROC曲线分析血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平诊断的临界值。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

观察组与对照组基线资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组血清指标比较

观察组血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清检测指标比较

2.3 诊断效能分析

通过对唐氏综合征患者的血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平检测效能发现，联合诊断的敏感度优于单独检测。见表3。

表3 各血清指标诊断效能分析

2.4 ROC曲线分析

通过ROC曲线分析，联合检测的ROC曲线下面积高于单独检测。曲线分析显示，血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平的临界值分别为0.13 mIU/ml、64.23 pg/ml以及788.64μg/L。见表4。

表4 ROC曲线分析

3 讨论

唐氏综合征是染色体发生畸变的疾病之一，目前尚未为有效治疗措施[7]。主要通过对唐氏综合征早期筛查确诊。目前临床对唐氏综合征的诊断金标准为羊水穿刺行DNA检测，但对孕产妇安全性系数较低，易造成先兆流产；同时羊水检测时间较长、费用较高[8]。在临床推广存在一定误差性。临床对唐氏综合征血清学指标分析诊断的灵敏度较低。血清学指标有效分析，可提升临床诊断率，对早期干预有重要意义[9]。

在本研究分析中，唐氏综合征患者的血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平均低于对照组。分析认为：PLGF对血管内皮细胞生长有显著调控作用，同时对于母体的螺旋动脉滋养细胞发育有重要意义。正常孕产妇血清以及胎盘的PLGF表达水平较高，而在未妊娠以及男性血清中难以检测到PLGF[10]。研究认为[11]，在唐氏综合征疾病进展过程中，患者的滋养层细胞分化趋向出现缺陷，滋养细胞发育呈现滞后现象。而在妊娠早期，胎盘的发育尚不成熟且处于较缺氧状态，PLGF水平处于较低稳定状态[12]，而在妊娠中晚期，由于胎盘绒毛间隙的血流量升高，母体血容量处于较高水平。随着母体血容量不断上升，胎盘以及血清PLGF水平处于上升趋势，其水平并不稳定，所以在妊娠早期行PLGF检测，对唐氏综合征的诊断有较好效果和意义。张星磊等[13]通过对孕早期PLGF水平检测，对唐氏综合征诊断有积极意义。

研究报道[14]，PAPP-A是由胎盘滋养层细胞以及蜕膜细胞分泌，随着妇女月经周期的变化，其PAPP-A水平相对波动。PAPP-A的含量与滋养层细胞的发育情况显著相关。在唐氏综合征的疾病进展中，滋养层细胞发生缺损，对于临床疾病的诊断有重要提示作用。ADAM12是人类染色体的重要剪接体，同时作为重要的胎盘蛋白，对胎盘的稳定性有重要意义。本文分析发现，唐氏综合征患者的ADAM12水平低于对照组，提示通过对患者ADAM12水平分析，可能为诊断提出帮助。本文通过分析诊断效能，血清3种指标联合诊断效能显著高于单独检测，并得到了临床临界值，为临床应用提供借鉴。但由于本研究样本量较小，对临床的推广存在一定局限性，有待大样本继续研究。

综上所述，血清PAPP-A、PLGF和ADAM12联合检测，在孕早期唐氏综合征产前筛查诊断中具有重要价值。