ERCC1 表达对食管癌患者铂类药物化疗疗效影响的Meta 分析

庄瑞春 向安玲 李光灿

（1.重庆市开州区人民医院药学部,重庆 405400；2.重庆市开州区人民医院妇科,重庆 405400）

食管癌是常见的消化道肿瘤，手术切除为其主要治疗手段，但是单纯手术切除往往效果不近人意，通常需要辅以放疗、化疗或同步化放疗[1]。而且临床上有许多食管癌患者诊断时已是晚期或是颈段食管癌，失去了手术切除的机会，化疗通常是提高这些病人生存质量唯一且有效的办法。食管癌新辅助化疗、辅助化疗和姑息性化疗主要采用铂类药物为基础的联合化疗方案，但临床上有不少病人表现出化疗耐药。目前关于铂类药物化疗耐药机制的研究主要集中在核苷酸切除修复（Nucleotide excision repair，NER）途径，核苷酸切除修复交叉互补酶1（Excision repair cross complement group 1，ERCC1）是NER途径中的关键分子之一。目前已有关于ERCC1蛋白表达与食管癌患者铂类药物化疗效果相关性的临床研究，有研究表明ERCC1 与恶性肿瘤患者铂类药物化疗耐药和预后有关[2-4]，但结果尚存在争议。本文用循证医学原理系统评价ERCC1 蛋白表达对食管癌患者铂类药物化疗敏感性和预后的影响，以全面评估ERCC1 蛋白表达作为食管癌个体化治疗的检测依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

中文检索词有：ERCC1、切除修复交叉互补基因、ERCC、食管癌、食管恶性肿瘤、食管鳞状上皮癌；英文检索词有：ERCC1、excision repair cross complement group、ERCC、esophageal carcinoma、esophageal cancer、carcinoma of esophagus、esophageal squamous cell carcinoma、esophageal squamous cell cancer、esophageal squamous cancer。检索数据库包括Pubmed（建库-2020 年3 月）、中国期刊全文数据库（建库-2020年2 月）、维普中文科技期刊数据库（建库-2020年3 月）、EMBase（建库-2020 年2 月）、Cochrane图书馆（建库-2020 年2 月）、中国生物医学文献数据库（建库-2020 年3 月）和万方数据库（建库-2020 年3 月）。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：ERCC1 蛋白表达与食管癌铂类化疗疗效关系的临床研究；（2）语种：中、英文；（3）研究对象：病理组织学确诊食管癌；（4）明确ERCC1 蛋白检测方法，比如免疫组化或Western blotting；（5）干预措施：食管癌患者必须接受铂类为基础的联合化疗；（6）评价指标：近期疗效用化疗敏感性评价，远期疗效用无进展生存期（Progression free survival，PFS）、总生存期（Overall survival，OS）和中位生存时间等评价。

1.3 排除标准

（1）食管癌病灶为其它肿瘤转移所致；（2）采用动物或细胞株等非临床研究；（3）重复发表或报告数据不完善不能用于合并分析的文献；（4）同时患有2 种原发肿瘤。

1.4 资料提取与方法学质量评价

所有研究数据由两位研究者分别单独通过阅读题目、摘要和全文进行判断，提取数据遇到争议时双方协商，或交由第三位研究者判断，提取数据内容有：（1）研究基本信息：患者基本情况描述、肿瘤分期、病理类型等；（2）具体化疗方案；（3）结果评价指标。用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价纳入研究方法学质量［5］，评价内容包括研究对象确定、暴露因素确定方法、组间可比性、结果评价和随访情况，质量评分共计9 分，大于等于6 分为高质量研究。

1.5 统计学方法

检验统计量：计数资料（化疗敏感性）用比值比（Odds ratio,OR）表示，区间估计用95%可信区间表示。各研究间异质性用χ2检验，检验水准α 为0.1，P＜0.1 表示各研究间异质性较明显；同时采用I2 定量分析研究间异质性，当I2≥50%时，研究结果间异质性较明显。异质性较小时的合并分析采用固定效应模型；异质性较明显时合并分析采用随机效应模型。将纳入研究逐一排除合并分析结果进行比较作为敏感性分析的方法，若结果一致表明合并分析结果比较稳定；用Egger's Test 和Begg's Test 法定量检测分析发表偏倚。以上统计分析采用RevMan5.3.5 和Stata 12.0软件完成。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入研究基本信息

通过计算机网络检索各数据库共获得文献229 篇，剔除重复文献82 篇；阅读题目或摘要后排除非ERCC1 蛋白表达、综述、个案报道、非临床研究、干预措施不符等不符合纳入标准文献124 篇；最后对需要阅读全文才能判读是否符合纳入标准的23 篇文献进行仔细阅读，再排除非ERCC1 蛋白表达、数据表示不符和报告数据不全文献13 篇；最后纳入10 篇符合要求的文献［6-15］，有4 篇英文文献和6 篇中文文献，其中8 篇来自中国，另外2 篇分别来自日本和韩国；食管癌患者共有721 例，其中ERCC1 阴性表达病例319例、阳性表达病例402 例；其中有7 篇报道了ERCC1 蛋白表达与铂类药物化疗食管癌患者近期疗效指标-化疗敏感性，7 篇ERCC1 蛋白表达与铂类药物化疗食管癌患者远期疗效间的关系。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

纳入研究NOS 质量评价情况：纳入10 项研究NOS 质量评分较高，全部大于等于6 分，其中2 项研究评分为8 分［8,10］，5项研究评分7分［7,9,12,14-15］，3 项研究评分6 分［6,11,13］，这表明纳入研究方法学质量均较好。纳入研究基本信息和质量评价见表1。

表1 纳入研究基本信息和质量评价

2.2 Meta 分析结果

对报道了ERCC1 蛋白表达与食管癌患者铂类药物化疗敏感性的相关性的7 项研究进行分析发现［6-7,10-14］，异质性检验chi2=16.96 (df=6)，P=0.009，I2=65%，这表明各研究间异质性较明显，用随机效应模型进行合并分析。结果显示合并分析OR=4.66，95%CI：2.17-9.96，P＜0.0001，差异具有显著性（见图2），食管癌患者ERCC1 蛋白阴性表达者对铂类药物化疗敏感性优于ERCC1蛋白阳性表达者。

图2 ERCC1 蛋白表达对食管癌患者铂类药物化疗敏感性影响的meta 分析森林图

2.3 远期疗效评价分析

由于报道了ERCC1 蛋白表达与铂类药物化疗食管癌患者远期疗效间的关系的7 项研究中[7-9,11-12,14-15]，各研究报道的指标及数据表达形式不统一而不能进行合并分析；因此仅对数据进行描述性分析，详见表2。

目前绝大多数研究倾向于ERCC1 蛋白表达与铂类药物化疗食管癌患者远期疗效间的关系不大，仅有2 项研究报道ERCC1 阴性表达者铂类为基础化疗食管癌患者3 年生存率高于ERCC1阳性表达者[9,11]，差异有统计学意义，但张伟亮等[9]研究发现ERCC1 阴性表达者和阳性表达者5 年生存率没有显著差异。

Lee 等[8]研究报道铂类为基础化疗食管癌ERCC1 阴性表达者中位OS 明显大于ERCC1 阳性表达者（P=0.0053），但另外两项研究发现铂类为基础化疗食管癌ERCC1 阴性表达者和ERCC1阳性表达者的中位PFS 及中位OS 无统计学差异[7,12]。有一项研究报道ERCC1 蛋白表达对铂类药物化疗食管癌患者无复发生存期的影响[14]，结果发现ERCC1 阴性表达者和阳性表达者无复发生存期没有差别。

2.3 远期疗效评价分析

由于报道了ERCC1 蛋白表达与铂类药物化疗食管癌患者远期疗效间的关系的7 项研究中[7-9,11-12,14-15]，各研究报道的指标及数据表达形式不统一而不能进行合并分析；因此仅对数据进行描述性分析，详见表2。

表2 ERCC1 蛋白表达对铂类为基础化疗食管癌患者远期疗效影响

目前绝大多数研究倾向于ERCC1 蛋白表达与铂类药物化疗食管癌患者远期疗效间的关系不大，仅有2 项研究报道ERCC1 阴性表达者铂类为基础化疗食管癌患者3 年生存率高于ERCC1阳性表达者[9,11]，差异有统计学意义，但张伟亮等[9]研究发现ERCC1 阴性表达者和阳性表达者5 年生存率没有显著差异；Lee 等[8]研究报道铂类为基础化疗食管癌ERCC1 阴性表达者中位OS 明显大于ERCC1 阳性表达者（P=0.0053），但另外两项研究发现铂类为基础化疗食管癌ERCC1 阴性表达者和ERCC1 阳性表达者的中位PFS 及中位OS无统计学差异[7,12]；有一项研究报道ERCC1 蛋白表达对铂类药物化疗食管癌患者无复发生存期的影响[14]，结果发现ERCC1 阴性表达者和阳性表达者无复发生存期没有差别。

2.4 发表偏倚检验和敏感性分析

化疗敏感性发表偏倚检验：（1）Begg's Test：z=1.20，P=0.230；（2）Egger's Test：t=0.96，P=0.382，以上2 种方法检验结果均无统计学差异，这表明化疗敏感性纳入的7 项研究未见发表偏倚。

将化疗敏感性合并分析纳入的7 项研究逐一剔除后进行合并分析，结果发现Meta 分析结果并未发生明显变化，检验结果较为稳定，表明本研究Meta 分析结果可靠。

3 讨论

铂类药物是临床最常用的细胞毒类化疗药物之一，诸如肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和卵巢癌等多种实体瘤标准化疗方案均含有铂类药物。含铂类药物化疗方案在控制肿瘤生长、改善患者生活治疗中的作用十分显著，但也有部分患者表现出对铂类耐药，这将严重影响患者化疗效果，从而可能导致肿瘤进展。铂类药物造成的DNA 损伤可通过NER 途径修复，而ERCC1 是NER 途径中关键的因子，因此，目前关于铂类药物耐药的研究主要聚焦于ERCC1。有报道ERCC1 蛋白在食管癌组织高表达[16]，且这种高表达与食管癌高TNM分期和淋巴结转移相关[17]，然而ERCC1 蛋白表达是否影响食管癌采用含铂类方案化疗的效果尚存在争议。故我们系统查阅了相关文献，并采用循证医学的方法系统评价ERCC1 蛋白表达与食管癌铂类药物化疗效果的关系。

本研究总共纳入10 篇符合纳入标准的文献，共计721 例食管癌患者，Meta 分析显示：（1）食管癌患者ERCC1 蛋白阴性表达者对铂类药物化疗敏感性优于ERCC1 蛋白阳性表达者；（2）绝大部分研究认为ERCC1 蛋白表达对食管癌患者铂类药物化疗PFS、OS、生存率等没有影响。

综上分析，ERCC1 蛋白阴性表达食管癌患者采用含铂类药物化疗敏感性高于ERCC1 蛋白阳性表达者，这表明ERCC1 蛋白阴性表达患者采用含铂类药物方案化疗的近期治疗效果较好并最终使患者获益，但ERCC1 表达阴性很可能不会提高患者的远期疗效。但本研究存在一定的局限性：（1）语种为英文和中文，排除其他语种研究，存在一定的语言偏倚，这可能会影响合并分析结果；（2）化疗方案存在差异可能影响合并分析结果；（3）纳入研究肿瘤分期不完全一致可能会影响合并分析结果；（4）远期疗效评价指标不统一，无法进行合并分析，只能进行描述性分析。因此，上述局限性可能对最终结论有一定的影响，有必要进行更多大样本、高质量的临床研究进一步证实ERCC1 蛋白表达与食管癌患者采用铂类药物化疗疗效之间的关系。