氯吡格雷对口服降糖药的影响及潜在机制研究

骆海坤，郝利亚，史维静，王丽华，马国燕，袁耀辉，时绘绘

（1.邢台市第三医院药剂科，河北 邢台 054000；2.邢台市第三医院生殖医学科，河北 邢台 054000）

目前心脑血管疾病已成为我国居民的主要患病种类，最新的流行病学调查显示患病人口接近3亿人次[1-2]。其中发生脑血管意外事件的患者超过1300万人次，绝大多数为缺血性脑卒中患者。在缺血性脑卒中患者中，60% ～ 70%存在糖代谢异常或糖尿病，我国缺血性脑卒中住院患者糖尿病的患病率高达45.8%[3-4]。氯吡格雷作为抗血小板药物，在心脑血管疾病的治疗中发挥着重要作用，CYP酶介导的氯吡格雷药物相互作用受到日益关注，氯吡格雷与口服降糖药的相互作用已有报道[5-6]。研究者发现氯吡格雷能够影响瑞格列奈及吡格列酮的代谢，致后者血药浓度升高，血糖水平发生变化，同时氯吡格雷与磺酰脲类降糖药可能存在相互作用，但具体作用机制目前尚未明了。基于此，本文旨在探究氯吡格雷对口服降糖药的影响及可能的相关机制，以期为临床指导脑卒中合并糖尿病患者的药物治疗提供参考依据。

1 资料及方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院神经内科2017年6月- 2019年6月使用氯吡格雷联合磺酰脲类、格列奈类和噻唑烷二酮类口服降糖药及单用口服降糖药的310例脑卒中患者的一般资料，分为观察组：氯吡格雷+磺酰脲类（68例），氯吡格雷+瑞格列奈（62例），氯吡格雷+噻唑烷二酮类（25例）。采用倾向性匹配选取同期单独服用磺酰脲类、瑞格列奈及噻唑烷二酮类的脑卒中患者各68例、62例及25例为对照组。

纳入标准：①符合2型糖尿病诊断标准；②均为第一次确诊并治疗者；③缺血性脑卒中为初次发病者；④脑血管造影排除脑血管畸形导致的脑卒中；⑤年龄< 75岁者；⑥脑梗死诊断符合世界卫生组织的诊断标准[7]，并经头部CT及MRI确诊，同时排除脑出血。排除标准：①1型糖尿病者；②降糖药物过敏者；③依从性较差者；④合并肿瘤者；⑤合并免疫系统疾病者；⑥有精神疾病史者。本研究经伦理委员会批准通过（2019-KY-03）。

1.2 治疗方法

患者入院后，经过相关检查后确诊为糖尿病，给予口服降糖药物（瑞格列奈：2.0 mg，tid；格列齐特：80 mg，bid；格列美脲：4.0 mg，qd；格列吡嗪：5.0 mg，tid；罗格列酮：4 mg，qd；吡格列酮：15 mg，qd），根据患者的个性特征服用相应的降糖药物，同时口服氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板，并进行调血脂、控制血压等相关治疗。

1.3 评价指标

主要观察指标：记录入组患者的三餐前后血糖水平以及低血糖的发生率。次要观察指标：检测低血糖患者CYP2C8基因多态性。血液样本主要来自于患者的外周静脉血，为了实验结果的可靠性和操作简便性，本实验使用由生物试剂公司提供血液基因组DNA提取试剂盒（No.9765，TaKaRa，日本）提取外周血的DNA，同时采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）法探究CYP2C8的基因多态性。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用独立t检验进行组间比较；对照组比较采用F检验。计数资料以例数/百分比表示，组间率的比较采用χ2检验，P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

本研究结果显示，各组患者在性别、年龄、高血压、体重指数（body mass index，BMI）等一般资料方面，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。

表1 各组基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data in each group

2.2 各组患者的血糖情况

本研究结果显示，各组在各监测点的血糖值差异无统计学意义（P > 0.05），这初步说明了各类降糖药物均可获得满意的血糖控制效果，见表2。

表2 各组患者的血糖值情况Tab 2 Blood glucose values of patients in each group

2.3 低血糖发生率

本研究结果显示，服用氯吡格雷的患者中共有5例发生低血糖，其中1例联用磺酰脲类、3例联用瑞格列奈、1例联用噻唑烷二酮类。单独使用降糖药的患者中，有2例发生低血糖，其中1例应用磺酰脲类，1例应用瑞格列奈。虽然服用氯吡格雷的患者低血糖发生率较未服用该药的患者更高（5/155 vs 2/155，χ2=0.813，P = 0.367），但差异无统计学意义。

2.4 氯吡格雷联合口服降糖药组发生低血糖患者的基因分析

本研究进一步分析氯吡格雷联合口服降糖药组发生低血糖患者的CYP2C8*3基因突变情况，结果显示，5例患者中有4例患者CYP2C8*3基因发生突变（其中3例联用瑞格列奈，1例联用噻唑烷二酮类），剩余1例与未服用氯吡格雷的1例低血糖患者均未出现CYP2C8*3基因突变，CYP2C8*3的突变率为60%，一定程度上提示CYP2C8*3基因可能参与了氯吡格雷联合口服降糖药导致的低血糖发生过程，但仍需大样本的实验进一步证实。

3 讨论

研究证实糖尿病是脑卒中的独立危险因素，所以良好的血糖水平控制对完善脑卒中的二级预防具有重要意义[8-10]。此外，脑卒中患者需长期服用抗血小板药物氯吡格雷，而对于两者之间的影响目前研究尚少，本课题组前期研究观察到了降糖药物与氯吡格雷联用导致了低血糖的发生，故全面的研究两者潜在的药物相互作用对保障脑卒中患者的用药安全具有重要意义[11]。

既往研究证实氯吡格雷是一种前体药物，在代谢过程中仅约15%被CYP1A2，CYP2B6及CYP2C19代谢生成2-氧代氯吡格雷，后经CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19及CYP3A4代谢进一步生成5-硫醇代谢物产生抗血小板作用[12]。研究[13]显示，格列美脲和格列吡嗪可通过抑制CYP2C9的活性从而抑制2-氧代氯吡格雷的代谢，2-氧代氯吡格雷也可通过抑制CYP2C9的活性显著抑制格列美脲的代谢。而氯吡格雷另85%的药物被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，其中25%进一步生成氯吡格雷酰基-β-葡萄糖醛酸代谢物，成为CYP2C8时间依赖性的强抑制剂。Itkonen等[14]研究显示，氯吡格雷通过抑制CYP2C8的生物转化，增加了CYP2C8底物吡格列酮的暴露，致其血药浓度升高。Tornio等[15]进行的一项随机交叉对照研究，观察了氯吡格雷和瑞格列奈的相互作用，发现氯吡格雷负荷剂量和维持剂量均能够使瑞格列奈的药-时曲线下面积显著增加，半衰期延长，药代动力学模型也显示日常服用氯吡格雷能够抑制CYP2C8 60% ～ 85%的活性。可见氯吡格雷对口服降糖药物存在一定的影响。本研究结果也显示，服用氯吡格雷联用降糖药物增加了患者低血糖的发生率，与既往相关研究一致[16-17]。

本研究在采用相关研究方法进一步分析CYP2C8基因多态性时发现，目前在已经鉴别的基因突变类型中CYP2C8*3与亚洲人种相关性极大，表达率较高。目前国内相关研究未发现糖尿病患者存在CYP2C8*3突变基因，这可能与其样本量较少相关[18]。但本研究结果显示了氯吡格雷联用降糖药物致低血糖患者的基因中出现了CYP2C8*3突变，初步说明了该基因可能参与了口服降糖药物在体内的消除，因突变导致患者出现了低血糖症状。国外也存在类似的研究报道[15]。

综上所述，脑卒中合并糖尿病患者在服用氯吡格雷联合口服降糖药物时，可能增加低血糖的发生风险，这可能与其CYP2C8*3基因突变相关。本研究为单中心且为局域性研究，需要进一步研究证实结论。此外，CYP2C8*3基因突变的原因也需深入研究来完善。