新冠疫情给医学微生物学教学带来的思考

陈艳炯，杨 娥，寻 萌，韩 蕾

(西安交通大学基础医学院病原生物学与免疫学系，陕西 西安 710061)

微生物学发展的标志之一是发现新的微生物，而发现新的对人类致病的微生物(病原微生物)则是在先前未知的微生物引起局部或世界范围内公共卫生问题的传染病流行之后被动而为之的，也是医学微生物学面临的难题。新型冠状病毒性肺炎(COVID-19)的病原体是COVID-19病毒，也叫SARS-CoV-2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)。截至2021年6月1日世界卫生组织报告了170 426 245例确诊病例，包括3 548 628例死亡〔https://covid19.who.int/(2021年6月2日)〕。目前COVID-19疫情在中国得到了良好的控制，但世界范围内情况依然不容乐观，在我国输入病例和本土病例地持续存在时刻敲响着疫情的警钟，尤其是SARS-CoV-2变异株的出现，对COVID-19疫情的防控提出了新的挑战。

冠状病毒一直被认为是常见的普通感冒的病原体之一，在医学微生物学教学过程中通常作为了解内容。2003年由新型冠状病毒SARS-CoV引起的重症急性呼吸综合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)的流行使人们意识到冠状病毒的重要性。关于SARS-CoV的研究揭示了其在结构、复制、致病性和变异性方面的特点[1]。但SARS流行结束之后虽然有SARS-CoV的近亲MERS-CoV在2012年引起的中东呼吸综合征冠状(Middle East respiratory syndrome，MERS)的流行，在医学微生物学教学中关于冠状病毒的教学内容依然不如流感病毒多。这次经历COVID-19从流行、在世界蔓延以及中国的防控经验使我们从以下几方面对医学微生物学教学进行了思考。

1 强化新现和再现传染病的概念

在医学微生物学的绪论部分我们会介绍新现和再现传染病的概念。新现传染病(Emerging infectious diseases)是指新确定的和先前未知的可引起局部或世界范围内公共卫生问题的传染病。再现传染病(Re-emerging infectious diseases)是指那些我们已经熟知的，且其传播水平已降低到不再成为公共卫生问题的感染，又重新恢复到具有流行程度传播状态的疾病。

自1973年以来，新发现的病原微生物已有近40中，其中具有代表性的如表1所示。

这些当时所谓的新现传染病有的引起局部的或一过性危害，有的则不断蔓延成为世界性问题，其中原因既包括病原体本身的特点也不排除人类行为的作用。

表1 1973年以来新发现的具有代表性的病原微生物

由于临床医生对新现传染病认识不足，缺乏有效的治疗方案，病死率可能居高不下；不能确定病因，无法采取特异性的预防和控制措施；政府得不到专业人员的明确意见，难以及时做出决策；大众得不到相关的科普教育，容易产生恐慌心理，造成社会的不稳定。随着技术的进步新现传染病病因的确定速度大大提高，尽管我们已经建立了不同层级的疾病防控系统，依靠目前的科技水平，依然无法预测何时何地会发生何种新发传染病，无法做好特异性准备。但是我们通过认识影响新现传染病的重要因素，如一些地域性传染病由于现代交通进步、旅游业蓬勃发展和国际交往日益频繁，可突破洲际界限远距离传播；人类不良行为，如性开放导致性途径传播疾病流行；静脉注射毒品、血液或血制品来源控制不严，使经血液传播的疾病增多；由于自然开发、旅游、宠物热、食用野生动物，动物携带的病原体，跨物种转移，进而可转为人间传播。针对相应的环节做出改变，可以起到预防的作用。

经过此次疫情，医学微生物学课程的教师体会到，对学生应该加强新现和再现传染性疾病的教学，对大众也应该普及相关知识，使医务工作人员和大众能更好地应对新现传染病的发生。从医务工作的细节和日常生活的各个环节着手防控传染病，减少持续扩散或再现传染病的机会。

2 重视呼吸道病毒和冠状病毒的教学

呼吸道病毒是医学微生物学病毒学各论部分的重要章节。呼吸道病毒是指以呼吸道为侵入门户，在呼吸道黏膜上皮中增殖，引起呼吸道局部或呼吸道以外组织器官病变的一类病毒。主要包括正黏病毒科〔流感病毒(influenza virus)〕、副黏病毒科〔副流感病毒(parainfluenza virus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、麻疹病毒(measles virus)和腮腺炎病毒(mumps virus)等〕、披膜病毒科〔风疹病毒(rubella virus)〕、小RNA病毒〔鼻病毒(rhinovirus)〕和冠状病毒(coronavirus)等不同病毒科的多种病毒。重点讲述的内容是流感病毒，尽管在2003年SARS流行之后，我们对冠状病毒的特点有了更多的了解，但在医学微生物学教学过程中冠状病毒的生物学性状和致病性依旧属于了解内容(见表2)。

表2 在NCBI查询的几种呼吸道病毒文献数目和最早报道(截至2021年6月2日)

冠状病毒属于冠状病毒科的冠状病毒属，是单正链RNA病毒，有包膜，包膜上排列有如花冠样的刺突，因在电镜观察病毒形似日冕或冠状而得名。冠状病毒属包括人冠状病毒和多种动物冠状病毒，有高度的种属特异性。人冠状病毒是引起普通感冒的主要病原体之一，普通感冒的10%～15%由人冠状病毒引起，所以在普通感冒病原体中仅次于鼻病毒。另外，人冠状病毒还可引起腹泻或胃肠炎。SARS-CoV-2是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV[22]。冠状病毒对多种组织器官有亲嗜性，以呼吸道和肠道为主，但也可累及肝、肾、心、脑等器官。冠状病毒是最大的RNA病毒，基因组大小约27～30kb，感染后以单正链RNA为模板翻译产生多蛋白前体，由此进一步形成RNA依赖的RNA聚合酶(L蛋白)，在L蛋白的作用下产生新的基因组RNA和5～7条mRNAs，mRNAs用以合成病毒蛋白，新合成的mRNAs和基因组RNA会发生重组导致变异的发生，为疫苗的研发带来了困难。SARS-CoV-2与SARS-CoV在分类学、致病性等方面有很多相似之处，但从对环境的适应性、临床表现和治疗方法等方面又有其特点。呼吸道病毒的传播主要通过飞沫或气溶胶传播，从切断传播途径的预防角度比肠道病毒和血液途径传播病毒的预防更困难，而SARS-CoV-2除了呼吸道传播之外，黏膜接触也是很重要的途径，因此在疫情防控的过程中，除了戴口罩，勤洗手也非常重要。

疫情就是命令，COVID-19的流行牵动了全国乃至全世界各级各类人员的参与，传染性疾病的疫情也是修正微生物学教学的指令。图1所示为截至2021年6月2日所查到的自1987年起PubMed所收录的关于常见病原微生物金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠埃希菌(Escherichia coli)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus)、流感病毒(influenza virus)和冠状病毒(coronavirus)的研究报道数量。其中关于coronavirus的文章共计112 652，在2003年SARS和2012年MERS流行之后，人们对coronavirus的研究热情有所提高。但由于此次疫情，仅在2020年关于coronavirus的文章达69 959篇，占到了全部文献的62.10%，而2020年关于SARS-CoV-2的报道达59 589篇，占到同年关于coronavirus文章的85.18%，反映出SARS-CoV-2危害的严重性和防治COVID-19的紧迫性。

图1 自1987年-2021年6月2日PubMed收录的关于常见病原体的研究报道数量

COVID-19的流行趋势还有很多不确定因素，防控形势依然严峻。在世界均在关注冠状病毒背景下，我们应该加大冠状病毒的教学内容，在教学过程中强调其在变异性及致病性方面特点的重要性，为更好地预防COVID-19做出贡献。

3 增加对群体免疫与疫苗接种重要性的认识

在新传染病的流行过程中，当人群中对该传染病具备免疫力的人数达到一定比例时，整个人群形成一道免疫屏障，即使一个或多个传染源进入社区人群，也不会发生大规模的疾病暴发流行，即所谓形成了群体免疫[23]。在疫苗前时代群体免疫是通过自然感染来实现的。一些传染病(如麻疹)是通过一种感染、自然免疫、再感染的过程，获得群体免疫的。若通过自然感染获得群体免疫是有风险的，虽然从科学上存在可行性，但伦理上存在风险。理想的疫苗有较强的免疫原性并且能够产生稳定持久的免疫力，是预防传染病最经济、最有效的手段。但SARS-CoV-2容易变异，导致疫苗接种在人体产生免疫的时效性受到怀疑，人们接种的热情受到影响[24]。同时通过疫苗接种达到群体免疫需要考虑到，若疫苗不能产生稳定的免疫力，则群体免疫阈值需要提高(如通过提高疫苗覆盖率)；由于存在人群异质性，使得群体免疫阈值也要相应增加；同时，不仅要强调疫苗的覆盖率，更要强调高危人群的疫苗覆盖率。最后，若未接种疫苗人群寄希望于通过群体免疫获得个体保护，疫苗免疫力随时间减弱，则该人群存在疾病暴发的风险。我们必须认识到为了控制新冠肺炎疫情，全球新冠疫苗接种率需达到47%～85%，应增加疫苗产量，制订科学的免疫策略，推进群体免疫进程，提高接种意愿，增加疫苗分配的公平性；加强病毒变异、疫苗有效性和安全性监测，继续开展疫苗研发以应对病毒变异对疫苗有效性的影响[25]。截至2021年5月30日，WHO报告共接种了1 579 416 705剂疫苗〔https://covid19.who.int/(2021年6月2日)〕。目前，中国新冠疫苗Ⅲ期临床试验的结果已经发表[26]。可以说我国有效的隔离和防控体系为疫苗的生产和应用疫苗产生群体免疫赢得了时间。

4 总结

现代社会所谓的文明和进步实际上在很大程度上是人类在和传染性疾病斗争中形成和发展的，可以说是传染性疾病塑造了现代社会文明。此次COVID-19疫情还远没有结束，经历此次疫情，我们体验了从盲目忽视、莫名惶恐到理性防控、养成习惯，目睹了世界疫情的演变，不仅认识到医学微生物学作为医学生培养的主干课程及联系基础与临床的桥梁的重要性，更深切体会到医学微生物学与人文、经济和政治等方面存在的千丝万缕的联系。在今后的微生物学教学过程中要做一个有温度的教师，不仅传授知识还要联系日常生活和临床实际，更好地为学生们日后的学习和生活打下坚实的基础。做一个有情怀的教师，在授课过程中注入防疫的中国策略、抗疫的中国精神和维护人类健康的中国担当等思政内容，培养献身健康中国事业的高级人才的自信心和奉献精神。